MSH5的一个哺乳动物特异性结构域驱动减数分裂前期I中从交换许可到交换指定的转变

减数重组起始于 DNA 双链断裂（DSB），其后可被修复为交换（CO）或非交换产物。在真核生物中，MSH4/MSH5（MutSγ）负责许可 DSB 修复中间体，并通过招募 MLH1/MLH3（MutLγ）将修复导入 I 类 CO 通路。在哺乳动物中，相较于最终形成的 MutLγ 焦点，过量的 MutSγ 位点提示 MutSγ 还具有额外功能，包括引导修复进入次要的 II 类 CO 通路。 我们利用缺失 MSH5 哺乳动物特异性 38 个氨基酸 C 端结构域的小鼠（Msh5ΔC/ΔC）研究了该结构域的作用。精母细胞和卵母细胞能够正常加载 MSH4，并在偶线期实现 CO 许可，但这些数目在粗线期急剧下降，导致 MutLγ 焦点及其相关促 CO 因子 HEI10 和 CNTD1 显著减少。尽管如此，许可因子 RNF212B 和与 MutSγ 相关的激酶 CDK4 在粗线期仍持续上调。尤为显著的是，在 Msh5ΔC/ΔC 小鼠中，从与许可相关的 CDK4 向与 CO 位点相关的 CDK2 的转换未能发生，即使在残余的 I 类 CO 事件中亦是如此。其结果是在两性中，生殖细胞均在减数第一次前期完成之前迅速死亡。 因此，MSH5 C 端的缺失在功能上解耦了界定 I 类 CO 逐步模式化过程的调控蛋白。我们的研究结果揭示了哺乳动物 MSH5 C 端在将已获许可的 DSB 修复中间体转化为已指定的 I 类 CO 过程中所发挥的新型早期作用。

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🏷️ 减数分裂 同源重组 交换指定 MSH5 MutSγ复合体