溶酶体阳离子通道 TRPML1 调控少突胶质细胞的细胞骨架

分化中的少突胶质细胞会经历显著的形态学改变，从祖细胞转变为能够合成髓鞘的成熟少突胶质细胞。髓鞘是包裹轴突的富脂膜结构，可增强跳跃式传导并提供代谢支持。肌动蛋白动力学是少突胶质细胞成熟过程中形态转变的基础，而这一过程通常受与细胞器相关、定位于膜上的成核因子调控；然而，在少突胶质细胞分化过程中，此类调控的来源仍不清楚。 在本研究中，我们证明，溶酶体上的非选择性阳离子通道——瞬时受体电位黏脂蛋白1（transient receptor potential mucolipin 1，TRPML1）——是在少突胶质细胞分化及初始髓鞘形成过程中调控其形态的关键因子。随着分化进行，溶酶体会移动进入少突胶质细胞的突起。尽管对TRPML1的操控并未改变少突胶质细胞谱系标志物的表达，但激活TRPML1会导致少突胶质细胞形态发生改变，并增加肌动蛋白丝含量；这一过程由小GTP酶Rac1驱动，并通过磷酸化介导的PAK1去抑制进一步实现。与肌动蛋白相关的形态变化同时伴随着新生少突胶质细胞突起中源自溶酶体的钙瞬变的出现，这可能揭示了局部钙信号与肌动蛋白聚合之间的联系。 最后，在青春期小鼠（Mcoln1-/-）中，由于TRPML1被敲除，其髓鞘形成显著受损，成熟少突胶质细胞数量减少；这与运动皮层和胼胝体中肌动蛋白调节因子PAK1磷酸化形式染色减少相关，表明TRPML1/Rac1/PAK1信号传导下降。总体而言，我们的研究表明，溶酶体TRPML1活性是独立于髓鞘蛋白表达之外调控少突胶质细胞形态的核心机制，并可能为理解导致少突胶质细胞分化的相互独立但协调一致的通路，以及溶酶体功能障碍在疾病状态下如何影响这些过程，提供机制性见解。

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🏷️ TRPML1 少突胶质细胞 髓鞘形成 肌动蛋白细胞骨架 Rac1/PAK1信号 溶酶体钙信号