神经祖细胞的复制性衰老在二维培养和人类中脑类器官中诱导星形胶质细胞衰老

星形胶质细胞衰老（astrosenescence）已成为一种潜在机制，衰老可能通过该机制逐步损害胶质细胞对神经元稳态的支持，并使大脑更易受到帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等神经退行性疾病的影响。然而，目前仍缺乏能够在与PD相关的遗传背景中特异性重现星形胶质细胞衰老的人类实验模型。本文中，我们将传代诱导的复制性耗竭应用于来自健康供体和LRRK2-G2019S PD患者的人诱导多能干细胞（iPSC）来源神经上皮干细胞（NESCs），以建立一种体外中脑衰老模型。延长传代诱导了NESCs中与衰老相关的变化，包括增殖能力降低、裂解型半胱天冬酶3（cleaved caspase 3, CC3）和端粒酶mRNA表达下降，以及DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）激活，同时保留其分化潜能。来源于老化祖细胞的星形胶质细胞表现出SA-β-gal活性增加、Lamin B1丢失、DDR激活以及线粒体形态改变。在人中脑类器官（human midbrain organoids, hMOs）中，传代诱导的衰老与星形胶质细胞特异性DDR激活和脂质组重塑相关。进一步的多模态整合分析显示，尽管不同细胞系中单个衰老相关标志物的外显率存在差异，传代条件仍构成集体细胞状态的主要判别因素，这支持了以下观点：复制性衰老作为一种生物学程序，只有在跨模态聚合个体读数时才可被检测到。总体而言，本研究建立了一个基于人iPSC的平台，在健康和LRRK2-G2019S背景下均可重现细胞衰老的关键特征，并提供了一个体外平台，用于研究星形胶质细胞衰老对PD相关神经退行性变的贡献。

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