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磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）的突变会导致磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路失调性激活，从而引起神经元肥大，并且与孤独症谱系障碍（ASD）密切相关。若干PTEN突变会改变其亚细胞定位，然而定位如何调控PTEN在发育中神经元内的功能仍不清楚。尽管已有报道认为PTEN广泛分布于整个神经元中，但在本研究中，对HaloTag标记PTEN的活细胞成像揭示了其受动态调控的定位模式，提示其信号传导可能受到空间性控制。随后，我们采用逆转录病毒介导的遗传操作，在发育中的海马神经元中删除内源性Pten，同时表达与特定定位基序融合的PTEN，从而能够直接检验亚细胞靶向如何调控神经元形态。Pten缺失会产生一类神经元，其特征为胞体增大、树突分支更为复杂，以及树突棘密度、长度和棘头面积增加。排除于细胞核外的PTEN可完全挽救这些表型；而通过与srGAP3的FBAR结构域融合将PTEN靶向至丝状伪足，或通过Homer1C将其靶向至突触后致密区，则可纠正或纠正PTEN缺失神经元中的全部形态异常，并且与野生型相比还能简化树突分支结构。相比之下，定位于细胞核内的PTEN仅产生部分挽救作用，可使胞体大小和棘头面积恢复正常，但不能恢复树突复杂性或树突棘密度。这些发现表明，PTEN在局部发挥作用以抑制生长和结构连接性的增强，而棘头大小的调控则可由细胞核内外的PTEN共同介导，可能通过依赖转录或剪接的机制实现。总体而言，我们的结果表明，亚细胞定位是决定PTEN功能的关键因素，并揭示了PTEN通过空间上彼此不同的机制塑造神经元发育。
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🏷️ PTEN 亚细胞定位 神经元发育 海马神经元 树突棘形态 PI3K信号通路
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