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收缩功能受损以及心肌能量储备降低是射血分数降低型心力衰竭的基础病理机制。儿茶酚胺能正性肌力药物，如多巴酚丁胺，常用于增强心输出量。然而，多巴酚丁胺会增加Ca2+循环，从而提高ATP需求并加重能量学应激。肌力增强剂CK-138通过直接激活肌球蛋白来增强收缩功能，从而避免了Ca2+处理所带来的额外能量代价。本研究比较了CK-138与多巴酚丁胺在收缩性能与心肌能量状态关系方面的差异，包括高能磷酸盐平衡、能量效率以及底物特异性的代谢通量。 采用逐步增加浓度的CK-138或多巴酚丁胺对离体大鼠心脏进行灌流。通过测量左心室压力和压力-频率乘积评估收缩功能。采用31P-NMR分析心肌能量学状态，并通过13C NMR和质谱分析代谢通量。与多巴酚丁胺不同，CK-138在不增加心率或左心室舒张末期压力的情况下提高了左心室收缩功能。CK-138维持了ATP和磷酸肌酸水平，保持磷酸肌酸/ATP比值以及ATP水解自由能稳定，而多巴酚丁胺则使二者逐渐耗竭。在相当的工作负荷下，多巴酚丁胺表现出更高的糖酵解通量和乳酸生成，提示其相较于线粒体氧化代谢更依赖糖酵解；而CK-138则表现出ATP合成速率提高13%，以及约50%更低的补充代谢通量，这与线粒体效率得到维持相一致。 总之，CK-138在增强心脏收缩功能的同时，能够维持心肌能量状态和底物利用。不同于会耗竭ATP储备并使代谢转向糖酵解的多巴酚丁胺，CK-138维持了ATP稳态并支持氧化代谢。这些发现支持将心肌肌球蛋白激活剂，包括CK-138和omecamtiv mecarbil，视为一类机制独特且能量效率更高的正性肌力药物。
心肌肌球蛋白激活在增强收缩性的同时，相较于 β-肾上腺素能刺激可保留心肌能量代谢状态 | bioRxiv
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心肌肌球蛋白激活在增强收缩性的同时，相较于 β-肾上腺素能刺激可保留心肌能量代谢状态
Mohsin Rahim， Tomas Baka， Huamei He， Sonette Steczina， Meredith A. Redd， James A. Balschi， Darren T. Hwee， James J. Hartman， Fady I. Malik， Anne N. Murphy， Ivan Luptak
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.14.732203
Mohsin Rahim 1 Cytokinetics 公司；
Tomas Baka 2 波士顿医学中心；
Huamei He 3 布莱根妇女医院；
Sonette Steczina 1 Cytokinetics 公司；
Meredith A. Redd 1 Cytokinetics 公司；
James A. Balschi 4 生理学核磁共振实验室；
Darren T. Hwee 1 Cytokinetics 公司；
James J. Hartman 1 Cytokinetics 公司；
Fady I. Malik 1 Cytokinetics 公司；
Anne N. Murphy 1 Cytokinetics 公司；
Ivan Luptak 5 波士顿大学 Chobanian & Avedisian 医学院
通信作者： ivan.luptak{at}bmc.org
摘要
收缩功能受损和心肌能量储备降低是射血分数降低型心力衰竭的基础病理机制。儿茶酚胺能正性肌力药物（如多巴酚丁胺）常用于增强心输出量。然而，多巴酚丁胺会增加 Ca2+ 循环，从而提高 ATP 需求并加重能量应激。肌力调节剂 CK-138 通过直接激活肌球蛋白来增强收缩性，从而避免了 Ca2+ 处理所带来的额外能量代价。持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开发布。
发表于 2026 年 6 月 18 日。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732203v1?rss=1
🏷️ 心力衰竭 心肌肌球蛋白激活 正性肌力药物 心肌能量代谢 氧化代谢