FALCON：用于细胞选择性 mRNA 递送的脂质纳米颗粒闭环多目标优化

遗传载荷向特定细胞类型的高效递送仍然是基因治疗和细胞治疗开发中的核心挑战。脂质纳米颗粒（LNP）提供了一种多功能递送平台，但其优化过程受制于对穷举式筛选方法的依赖；这类方法不仅耗时、资源消耗大，而且通常仅聚焦于单一目标。在此，我们提出 FALCON（Framework for Active Learning-driven Compositional Optimization of Nanoparticles，主动学习驱动的纳米颗粒组成优化框架），这是一种闭环流程，利用迭代筛选、替代模型构建和多目标优化来加速 LNP 组成设计。 在以 B 细胞为靶向的验证实验中，与参考组成相比，经过 FALCON 优化的 LNP 在体内实现了脾脏 B 细胞转染效率提高 1.8 倍。当以选择性为优化目标时，FALCON LNP 在脾脏 B 细胞相对于非靶向肝脏细胞群的选择性转染方面提高了 84 倍，并且在包含不同可离子化脂质和辅助脂质化学组成的析因面板中表现出脾脏趋向性行为。 在疫苗研究中，这些 LNP 诱导了更高的 IgG2c 抗体滴度以及更偏向 Th1 型的免疫特征。FALCON 还被用于优化针对髓系细胞选择性递送的 LNP，在全身给药后，无论是在脾脏与肝脏之间，还是在各自器官内部的不同区室之间，均实现了增强的体内选择性。我们的结果表明，FALCON 是一种用于精确基因递送的 LNP 组成数据驱动设计的有效工具。

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