从预测的同源蛋白质-DNA结构中识别DNA结合特异性

预测蛋白质 DNA 结合特异性对于理解基因调控和疾病机制至关重要。现有深度学习方法通常从单一蛋白质-DNA 复合物结构中推断特异性，这限制了其捕捉蛋白质-DNA 识别背后多样几何模式的能力。同源蛋白质-DNA 界面能够提供互补的结构证据以及与原子间相互作用相关的更丰富几何特征。为应对实验测定复合物在多样性和覆盖度方面的局限，我们构建了一个大规模的预测同源蛋白质-DNA 复合物结构库。基于这一资源，我们提出了 HomoDSP——一种基于模板检索的框架，用于准确预测 DNA 结合特异性。基准评估以及对新发布的 JASPAR 2026 样本的验证表明，HomoDSP 在准确性和泛化能力方面均优于现有方法，尤其在高误差样本上提升更为显著。此外，当以 AlphaFold3 预测的复合物结构作为输入时，这一性能在很大程度上仍得以保持。模板层面和残基层面的可解释性分析表明，HomoDSP 通过聚焦多个同源模板中的 DNA 亲和残基来提升预测性能。最后，在针对 AI 设计 DNA 结合蛋白的通用蛋白结合微阵列评估中，HomoDSP 纠正了基线方法的一种失效模式：该基线方法由于训练集偏差而产生错误预测。综上，这些结果支持将同源模板界面作为信息丰富的结构先验，用于解析蛋白质 DNA 结合特异性。

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🏷️ 蛋白质-DNA相互作用 DNA结合特异性 同源模板检索 结构预测 AlphaFold3 基因调控