Fas-FADD-caspase-8轴是决定细胞毒性淋巴细胞介导杀伤的肿瘤细胞内在因素

细胞毒性淋巴细胞通过死亡受体-配体相互作用以及穿孔素-颗粒酶通路诱导癌细胞死亡。一般认为，这些通路汇聚于执行者半胱天冬酶的激活，从而驱动细胞凋亡。在本研究中，我们采用一种还原论方法，在细胞毒性淋巴细胞杀伤系统中系统性破坏关键细胞死亡介质，以界定其在决定癌细胞命运中的作用。我们发现，执行者半胱天冬酶的缺失仅赋予细胞对细胞毒性淋巴细胞介导杀伤的有限抗性。 为了鉴定在执行者半胱天冬酶之外发挥作用的癌细胞内在调控因子，我们在执行者半胱天冬酶缺陷细胞中开展了无偏的全基因组CRISPR筛选。出乎意料的是，即使在缺乏执行者半胱天冬酶的情况下，破坏Fas或FADD——死亡受体通路的核心组分——仍会赋予细胞对细胞毒性淋巴细胞介导杀伤的显著抗性。在进一步破坏已知的Fas-FADD-caspase-8（CASP8）信号传导下游介质后，这种抗性依然持续存在。 综上，这些发现表明，Fas-FADD-CASP8轴是决定癌细胞对细胞毒性淋巴细胞介导杀伤敏感性的核心癌细胞内在因素，其功能并不能完全由经典凋亡性或非凋亡性效应通路加以解释。我们的结果进一步提示，CASP8可能通过调动其他下游底物或机制来促进细胞毒性淋巴细胞诱导的癌细胞死亡。

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🏷️ 细胞毒性淋巴细胞 Fas-FADD-CASP8轴 肿瘤免疫杀伤 细胞凋亡 CRISPR筛选