机器学习指导的橄榄酚酸环化酶工程改造实现了酵母中定制化大麻素生物合成

大麻素由一类多样化的具有生物活性的天然产物组成，具有重要的治疗潜力，但其高效的微生物生产仍受限于通路瓶颈以及关键生物合成酶工程化所面临的挑战。在此，我们开发了一种机器学习引导的方法，用于改造橄榄酚酸环化酶（olivetolic acid cyclase, OAC）；该酶是大麻素生物合成中的关键控制节点，同时决定通路通量和产物选择性。我们首先从152种 CsOAC 变体中获取了序列—功能数据，这些变体涵盖同源酶筛选、重组文库和诱变文库。基于这些测量数据，我们训练了多任务模型，以预测通路层面的橄榄酚酸（OA）、二瓦林酸（DVA）及竞争性副产物的产量，并同时构建了一个变分自编码器，用以捕捉更广泛酶家族中的进化约束。通过三轮迭代设计与测试，该方法鉴定出能够显著提高 OA 和 DVA 产量及选择性的 CsOAC 变体。 当将这些变体导入工程化解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）菌株后，它们实现了四氢大麻酚酸（THCA）和少见大麻素四氢大麻酚瓦林酸（THCVA）的生产，其滴度超过先前的酵母系统。对高性能变体的分析揭示了影响底物选择性和催化性能的突变，为理解 CsOAC 功能的决定因素提供了见解。更广泛而言，该研究表明，机器学习引导的酶工程能够提升通路性能，并通过微生物生物合成拓展对主要和少见大麻素的获取。

本网站正在使用一项安全服务来保护自身免受在线攻击。您刚刚执行的操作触发了该安全防护机制。可能触发此拦截的行为有多种，包括提交某些特定词语或短语、SQL 命令或格式错误的数据。

您可以向网站所有者发送电子邮件，告知您已被拦截。请在邮件中说明当该页面出现时您正在进行的操作，并附上本页底部显示的 Cloudflare Ray ID。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731972v1?rss=1

🏷️ 机器学习酶工程 大麻素生物合成 橄榄酚酸环化酶 解脂耶氏酵母 代谢工程