线粒体铜稳态失调促进铁死亡应激、细胞衰老及MASLD进展

背景与目的：全身性代谢功能障碍会促进多器官退行性疾病的发生，包括肝脏和肾脏。肝脏是全身金属离子稳态的核心调控器。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中，肝铜缺乏现象日益受到关注，且与更高的疾病严重程度和更差的临床结局相关。然而，铜稳态失调与MASLD及其共病之间的关联机制仍未得到充分阐明。我们研究了线粒体铜稳态受损是否会促进MASLD相关病理生物学过程，并构成一个可调控的治疗靶轴。 方法与结果：采用MASLD饮食性小鼠模型和体外系统，我们发现膳食铜缺乏可诱导脂毒性并抑制线粒体代谢程序。MASLD肝脏表现出显著的铜耗竭、细胞色素c氧化酶完整性受损以及生物能衰竭。利用铜离子载体药物elesclomol对线粒体铜进行靶向恢复后，铜处理相关程序恢复正常，线粒体功能改善，同时铁死亡应激、肝细胞衰老以及纤维炎性重塑均受到抑制。从机制上看，线粒体铜转运蛋白SLC25A3和MT-CO1表达降低，破坏了SLC25A3/SCO1/MT-CO1/CTR1轴，限制了铜摄取并破坏铜-铁平衡稳定性，从而促进适应不良的细胞命运改变。在多个人体队列和小鼠模型中，铜-铁失衡与MASLD进展、临床结局以及多种肝外共病密切相关；在MASLD小鼠中恢复铜稳态可减轻肝脏和肾脏的炎症及纤维化。 结论：线粒体铜缺乏是MASLD发生发展的一个具有明确机制基础且可干预的驱动因素，可促进肝脏及其他器官中的生物能衰竭、铁死亡、细胞衰老和纤维炎性损伤。靶向以铜为中心的线粒体调控机制，为MASLD及其全身性并发症提供了一种新的生物标志物和治疗策略。

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🏷️ 线粒体铜稳态 MASLD 铁死亡 细胞衰老 肝纤维化 铜铁失衡