DesignMaster：一种用于合理PROTAC设计的多条件扩散框架

研究动机：蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）通过与 E3 泛素连接酶形成三元复合物，实现靶向蛋白降解。然而，由于结构—活性关系数据有限以及连接子构象多样性巨大，PROTAC 的理性设计仍然极具挑战性。现有计算方法大体可分为基于结构的三元复合物建模方法和基于片段的连接子生成模型。尽管这些方法推动了 PROTAC 设计的发展，但它们通常在生成过程中忽视关键的理化约束和连接子长度控制，导致生成的 PROTAC 缺乏实现有效三元复合物形成及类药特性所需的平衡结构性质。 结果：为解决这些局限性，我们提出了 DesignMaster，一种基于扩散模型的生成框架，将连接子长度和理化性质显式纳入为可控条件信号。DesignMaster 采用 E(3) 等变图 Transformer，并结合门控多条件融合模块，在整个扩散过程中注入连接子长度和理化约束，从而实现精细化且具约束感知能力的分子生成。在 PROTAC-DB 2.0 和 3.0 上的实验表明，DesignMaster 优于当前最先进的基线方法，其有效性提升了 3.2%，恢复率提升了 34.4%。案例研究表明，在预测靶向 6W7O 的 PROTAC BCPyr 的连接子时，DesignMaster 将 RMSD 降低了 51.78%，凸显了其在实用的结构引导型 PROTAC 设计中的潜力。 可获取性：源代码和数据集可在 https://github.com/ABILiLab/DesignMaster 获取。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732318v1?rss=1

🏷️ PROTAC设计 扩散模型 分子生成 图Transformer 结构引导药物设计