TDP-43线粒体定位序列M1解折叠机制的深入解析及MAPKAPK2抑制剂作为M1潜在结合物以抑制TDP-43异常线粒体定位的鉴定

阐明 RNA/DNA 结合蛋白 TDP-43 致病性异常线粒体定位的机制并加以抑制，有助于开发神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗策略。TDP-43 的一段线粒体定位序列 M1 在很大程度上无法被溶剂接触；因此，其如何与线粒体导入机制相互作用以促进 TDP-43 向线粒体转运尚不清楚。为此，我们利用平衡态全原子分子动力学（MD）模拟考察了承载 M1 的 TDP-43 N 端结构域（NTD）的解折叠过程，并观察到 {beta}4 与 {beta}5 之间桥接结构中的氢键相互作用，以及涉及 M1 中 Phe-35 和 Gly-40 残基的相互作用在早期即发生丧失，这表明 M1 在结构上具有不稳定性，能够变得可被溶剂接触，从而可能增强其与线粒体导入受体的相互作用。 此外，通过对 ZINC15 数据库中 2,115 个 FDA 批准小分子和 515,545 个非 FDA 批准小分子进行虚拟筛选，以寻找能够与 M1 结合并抑制 TDP-43 线粒体导入的化合物，我们鉴定出一种分子 ZINC73240059，该分子此前已被表征为丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶 2（MAPKAPK2）抑制剂。在 MD 模拟过程中，ZINC73240059 始终稳定结合于 NTD 的 M1，并表现出负的吉布斯自由能（{Delta}G），其中 M1 的 Pro-36 对该结合具有显著贡献。总体而言，ZINC73240059 可作为一种值得关注的分子，用于阻止 TDP-43 在 ALS 中的致病性线粒体定位。

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