重新激活富含精神分裂症风险基因的前额叶神经元群可抑制决策噪声

精神分裂症遗传学和单细胞转录组学研究提示，前额叶兴奋性神经元及突触相关程序与该病密切相关，但这些易感性如何改变神经环路动力学、行为以及药理学可靶向性仍不清楚。我们鉴定出一个对氯氮平有反应的前额叶神经元集群，该集群富集精神分裂症风险基因，并可稳定价值引导的选择行为。NMDA受体功能减退增加了与价值无关的决策噪声，并削弱了该集群在选择前的瞬时活动，而氯氮平可同时挽救这两种异常。通过化学遗传学抑制该集群会增加决策噪声，证明了其因果作用。通过整合受体亲和力与小鼠及人类单细胞转录组，我们设计出一种理性的多受体拮抗剂组合物，该组合物可重新激活这一集群并挽救决策噪声，且不同于氯氮平，不会增加NREM睡眠时长或NREM δ功率。这些发现将精神分裂症遗传学与皮层神经元集群动力学联系起来，并确立了以神经元集群为靶点的药理学作为改善病理性计算的一种策略。

精神分裂症遗传学和单细胞转录组学研究提示，前额叶兴奋性神经元及突触程序与该疾病相关，但这些易感性如何改变神经环路动力学、行为以及药理学可靶向性仍不明确。我们鉴定出一个对氯氮平有反应的前额叶神经元集合，该集合富集精神分裂症风险基因，并能够稳定价值引导的选择行为。NMDA受体功能低下增加了与价值无关的决策噪声，并削弱了该神经元集合在选择前的瞬时活动，而氯氮平可同时挽救这两种异常。对该神经元集合进行化学遗传学抑制会增加决策噪声，从而证明了其因果作用。通过整合受体亲和力与小鼠和人类单细胞转录组，我们设计出一种理性的多受体拮抗剂组合，该组合可重新激活这一神经元集合并挽救决策噪声，而不会像氯氮平那样增加NREM睡眠时长或NREM δ功率。这些发现将精神分裂症遗传学与皮层神经元集合动力学联系起来，并确立了以神经元集合作为靶点的药理学策略可用于改善病理性计算。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732113v1?rss=1

🏷️ 精神分裂症 前额叶神经元 决策噪声 NMDA受体 氯氮平 化学遗传学