通过克隆分辨的CRISPR筛选发现Tcf7调控因子，鉴定Trim28为肿瘤中CD8 T细胞分化的介导因子

TCF7+ 干样 CD8 T 细胞能够维持抗肿瘤反应并支持免疫检查点阻断。我们在体外原代 T 细胞中利用全基因组 CRISPR 筛选，系统鉴定了这一细胞状态的调控因子。 通过使用随机条形码将克隆关系与单细胞中的向导 RNA 身份及转录状态相连接，我们在减轻克隆偏倚这一混杂因素的同时，推断了肿瘤中 CD8 T 细胞的分化轨迹和分化速率。 我们发现，肿瘤中的 Trim28 缺失 T 细胞富集于 TCF7+ 细胞状态，而在增殖状态和终末效应状态中则呈耗竭，并且还能特异性地产生一种组织驻留记忆（TRM）样状态，该状态在已知 TRM 位点以及重复元件处表现出更高的染色质可及性。 尽管 TCF7+ CD8 T 细胞有所增加，Trim28 的缺失并未改善肿瘤控制，这可能是由于效应分化减少所致；这凸显了为实现有效肿瘤清除而调控干样状态与效应状态之间平衡及其动态变化的必要性。

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🏷️ CRISPR筛选 CD8T细胞 Tcf7调控 Trim28 肿瘤免疫 T细胞分化