线粒体复合体 I 调节剂通过代谢重编程恢复晚期阿尔茨海默病中的网络韧性

线粒体功能障碍和脂质失调是阿尔茨海默病（AD）中最早出现的异常之一，然而二者之间的机制性相互作用及其治疗潜力仍知之甚少。在本研究中，我们考察了恢复线粒体功能是否能够逆转代谢功能障碍，并在晚期AD中促进机体韧性。对雌性APP/PS1小鼠自19月龄开始给予可穿透脑组织的线粒体复合体I（mtCI）调节剂CP2治疗，此时其病理改变和认知缺陷已较为明确。为界定治疗反应背后的代谢机制，我们构建了iMiceBrain——首个小鼠脑特异性的全基因组尺度脑代谢模型，并整合了转录组学、靶向代谢组学、脂质组学及代谢网络分析。CP2治疗广泛重编程了与AD相关的分子特征，并恢复了涉及线粒体功能、葡萄糖利用、脂质代谢、突触活动和细胞应激反应的通路。代谢建模鉴定出线粒体底物灵活性增强、脂肪酸利用激活、丙酮酸脱氢酶通量恢复以及胆固醇代谢正常化是治疗反应的关键特征。脂质组学分析进一步表明，与疾病相关的胆固醇酯、磷脂和鞘脂改变得到了纠正。总体而言，这些发现表明，温和调节mtCI可通过协调线粒体代谢与脂质代谢来恢复代谢韧性，从而确立其作为AD疾病修饰性治疗策略的潜力。

线粒体功能障碍和脂质失调是阿尔茨海默病（AD）最早出现的异常之一，然而二者之间的机制性相互作用及其治疗潜力仍知之甚少。在本研究中，我们考察了恢复线粒体功能是否能够逆转代谢功能障碍，并促进晚期AD的韧性。我们从19月龄开始对雌性APP/PS1小鼠进行可穿透血脑屏障的线粒体复合体I（mtCI）调节剂CP2治疗，此时病理改变和认知缺陷均已充分建立。为界定治疗反应背后的代谢机制，我们构建了iMiceBrain——首个小鼠脑特异性的全基因组尺度代谢模型，并整合了转录组学、靶向代谢组学、脂质组学和代谢网络分析。CP2治疗广泛重编程了与AD相关的分子特征，并恢复了涉及线粒体功能、葡萄糖利用、脂质代谢、突触活动和细胞应激反应的通路。代谢建模确定，线粒体底物灵活性增强、脂肪酸利用激活、丙酮酸脱氢酶通量恢复以及胆固醇代谢正常化，是治疗反应的关键特征。脂质组学分析进一步表明，疾病相关的胆固醇酯、磷脂和鞘脂改变得到了纠正。综上，这些发现表明，轻度mtCI调节可通过协调线粒体代谢与脂质代谢来恢复代谢韧性，从而确立其作为AD疾病修饰性治疗策略的地位。

E.T.是与线粒体靶向治疗药物开发相关的美国专利的共同发明人。她本人及梅奥诊所共同拥有该技术的知识产权。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732179v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 线粒体复合体I 代谢重编程 脂质代谢 脑代谢模型 疾病修饰治疗