阿扎胞苷通过调节DNA甲基化恢复AML中T细胞功能

AML是一种侵袭性极强的血液恶性肿瘤，且与不良临床结局相关。化疗仍然是标准治疗方案，但遗憾的是复发十分常见，这凸显了开发替代性疗法的必要性。T细胞功能障碍和耗竭在AML中表现突出，可能构成有效免疫治疗的障碍，但这一问题在AML中的研究仍然不足。DNA甲基化是驱动T细胞耗竭的主要因素之一，而抑制从头甲基化能够阻断耗竭并在慢性病毒感染及其他癌症中恢复T细胞功能，但其在AML中的研究仍较为匮乏。在本研究中，我们考察了阿扎胞苷（Aza）这一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的低甲基化药物对AML中T细胞耗竭的影响。利用自发性AML小鼠模型及AML患者样本，我们发现Aza治疗能够调节T细胞功能。在体内，对荷瘤AML小鼠进行Aza治疗可降低肿瘤负荷，并重塑CD8+ T细胞状态，表现为记忆性亚群频率增加以及调节性T细胞（Treg）减少。从功能上看，Aza治疗克服了我们模型中CD4和CD8+ T细胞所表现出的增殖受损。对Aza治疗后T细胞进行DNA甲基化测序显示，其甲基化水平降低，并伴随干样前体基因TCF7及细胞周期进程和增殖调控因子E2F2表达升高。在经Aza处理的AML患者样本培养体系中，也观察到了类似的表型变化。综上所述，我们表明Aza能够重塑AML中的表观遗传和功能状态，并具有逆转T细胞耗竭的潜力，从而增强记忆形成和增殖能力。我们的研究构建了一个机制性框架，为在这种致死性疾病中将低甲基化药物与基于T细胞的免疫治疗联合应用提供了理论依据。

AML是一种侵袭性强的血液恶性肿瘤，临床预后较差。化疗仍然是标准治疗方案，但遗憾的是复发极为常见，这凸显了开发替代治疗策略的必要性。T细胞功能障碍与耗竭在AML中表现突出，可能构成有效免疫治疗的障碍，但目前在AML中的相关研究仍不充分。DNA甲基化是驱动T细胞耗竭的重要因素，从头甲基化的抑制能够阻断耗竭并恢复慢性病毒感染及其他癌症中T细胞的功能，但其在AML中的研究仍然不足。在本研究中，我们考察了阿扎胞苷（Aza）这一美国食品药品监督管理局（FDA）批准的低甲基化药物对AML中T细胞耗竭的影响。

通过采用自发性AML小鼠模型以及AML患者样本，我们发现Aza治疗能够调节T细胞功能。在体内，对荷瘤AML小鼠进行Aza治疗可降低肿瘤负荷，并重塑CD8+ T细胞状态，表现为记忆性亚群频率增加以及调节性T细胞（Treg）减少。从功能上看，Aza治疗克服了我们模型中CD4和CD8+ T细胞均表现出的增殖受损。对Aza治疗后T细胞进行DNA甲基化测序显示，其甲基化水平降低，并伴随干样前体基因TCF7及细胞周期进程和增殖调控因子E2F2表达增加。在经Aza处理的AML患者样本培养体系中，也观察到了类似的表型变化。

综上，我们证明了Aza能够重塑AML中的表观遗传状态和功能状态，并具有逆转T细胞耗竭的潜力，从而增强其记忆形成与增殖能力。我们的研究建立了一个机制性框架，为在这一致死性疾病中将低甲基化药物与基于T细胞的免疫治疗联合应用提供了理论依据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732148v1?rss=1

🏷️ 急性髓系白血病 阿扎胞苷 DNA甲基化 T细胞耗竭 免疫治疗 表观遗传调控