AI引导发现的小分子LILRB4（ILT3）抑制剂可重编程小胶质细胞并减轻淀粉样蛋白病理

抑制性小胶质细胞受体LILRB4（ILT3）通过ApoE依赖性信号通路抑制阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白的清除，但目前仍缺乏可作用于该靶点的小分子药物。在此，我们报道了在人工智能引导下发现的小分子抑制剂，其可直接破坏LILRB4-ApoE相互作用。对约5亿个化合物进行超大规模筛选后，我们鉴定出能够以纳摩尔亲和力结合LILRB4并竞争性阻断ApoE结合的小分子；这一结果已通过多种正交生物物理检测方法得到验证。结构与突变分析界定了一个可成药的结构域间口袋，该口袋介导配体识别。 在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞中，LILRB4抑制可抑制SH P1/2依赖性信号传导，减弱NF-κB激活，并恢复Aβ摄取。先导化合物表现出良好的药代动力学性质和显著的脑穿透能力，经口给药后，在5xFAD小鼠模型中改善了认知表现，降低了淀粉样斑块负荷，并减轻了神经炎症。这些发现确立了LILRB4作为可成药神经免疫检查点的地位，并表明通过小分子破坏抑制性小胶质细胞信号传导，能够在体内恢复与疾病相关的功能。

抑制性小胶质细胞受体 LILRB4（ILT3）可通过依赖 ApoE 的信号通路抑制阿尔茨海默病（AD）中 β-淀粉样蛋白的清除，但目前尚无针对此靶点的小分子药物。在此，我们报道了在人工智能引导下发现的小分子抑制剂，其可直接破坏 LILRB4-ApoE 相互作用。对约 5 亿个化合物进行超大规模筛选后，鉴定出能够以纳摩尔亲和力结合 LILRB4 并竞争性阻断 ApoE 结合的小分子；这一结果已通过多种正交生物物理检测得到验证。结构分析和突变分析界定了一个具有开发潜力的结构域间口袋，该口袋介导配体识别。

在人 iPSC 衍生的小胶质细胞中，LILRB4 抑制可抑制依赖 SHP1/2 的信号传导，减弱 NF-κB 激活，并恢复 Aβ 摄取。先导化合物表现出良好的药代动力学性质和显著的脑穿透能力；经口给药后，其在 5xFAD 小鼠模型中可改善认知表现、降低淀粉样蛋白负荷，并减轻神经炎症。这些发现确立了 LILRB4 作为可成药神经免疫检查点的地位，并表明，通过小分子破坏抑制性小胶质细胞信号传导，能够在体内恢复与疾病相关的功能。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731845v1?rss=1

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