丁丙诺啡限制了μ-阿片受体的构象景观

GPCR中的偏向性信号传导和部分激动作用被认为是开发更安全且更有效药物的有前景策略。为解释这些现象，研究者提出了多种机制，其中包括偏向性配体和部分激动剂能够促进特定受体构象的形成，从而与不同的细胞内伴侣发生相互作用。近期关于μ-阿片受体（MOR）分别与G蛋白和β-抑制蛋白结合的冷冻电镜结构显示出明显的结构差异，从而为推定的信号传导状态提供了重要线索。然而，在缺乏细胞内伴侣的情况下，这些构象是否可及，以及配体通过何种机制调节其构象群体分布，仍然知之甚少。 在本文中，我们采用大规模增强采样模拟，研究了MOR分别与一种偏向性部分激动剂（丁丙诺啡）和一种无偏向性完全激动剂（内啡肽-1）结合时的自由能景观，结果表明，这些配体确实能够稳定不同的类激活态构象集合。具体而言，我们观察到天然配体内啡肽-1可探索两种不同的类激活态构象集合，其中包括分别与G蛋白募集或β-抑制蛋白1募集相容的状态；而丁丙诺啡则限制了对这些构象的可及性，并倾向于稳定更狭窄的类激活态子集，这些状态更易于与G蛋白结合。 此外，我们还分析了将配体与不同类激活态连接起来的变构通路。综上所述，我们的研究结果为理解MOR中的偏向性信号传导提供了一个热力学框架，并证实在MOR中，配体效能和信号偏好来源于受体构象群体分布的选择性重分布，即使在不存在效应蛋白的情况下也是如此。这一视角可能为理性设计具有更优信号特征且不良反应更少的阿片类治疗药物提供指导。

GPCR中的偏向性信号传导和部分激动作用被认为是开发更安全且更有效药物的有前景策略。为解释这些现象，研究者提出了多种机制，其中包括偏向性配体和部分激动剂能够促进特定受体构象，从而使其能够结合不同的细胞内伙伴。近期关于μ-阿片受体（MOR）同时与G蛋白和β-arrestin结合的冷冻电子显微镜结构显示出明显的结构差异，为推测的信号传导状态提供了重要线索。然而，在缺乏细胞内伙伴的情况下，这些构象是否可及，以及配体通过何种机制调控其群体分布，仍然知之甚少。在本研究中，我们采用大规模增强采样模拟，探索了MOR分别结合一种偏向性部分激动剂（丁丙诺啡）和一种完全非偏向性激动剂（内啡肽-1）时的自由能景观，结果表明，这些配体确实稳定了不同的类活化状态构象集合。具体而言，我们观察到天然配体内啡肽-1可探索两种不同的类活化构象集合，其中包括与G蛋白或β-arrestin1募集均相容的状态；而丁丙诺啡则限制了对这些构象的访问，并偏好较窄范围的活化状态子集，这些状态更倾向于与G蛋白结合。此外，我们还分析了将配体与不同类活化状态连接起来的变构通路。总体而言，我们的研究结果为理解MOR中的偏向性信号传导提供了热力学框架，并证实在MOR中，配体效能和信号偏好来源于受体构象群体的选择性再分布，即使在不存在效应蛋白的情况下也是如此。这一视角可为理性设计具有改良信号特征并减少不良反应的阿片类治疗药物提供指导。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731880v1?rss=1

🏷️ μ-阿片受体 丁丙诺啡 偏向性信号传导 部分激动剂 构象自由能景观 增强采样模拟