小分子调控的回入式液-液相分离的最小热力学理论

小分子以双相方式调控生物分子凝聚体：在低浓度下促进液-液相分离（LLPS），而在较高浓度下抑制该过程。尽管关于这种再入行为的实验证据日益增多，但仍缺乏统一的物理描述。本文通过将 Cahn--Hilliard 动力学与一个含有相互竞争的 LLPS 促进项和抑制项的浓度依赖性 Flory 相互作用参数相耦合，识别出一种用于描述再入型 LLPS 的最小热力学机制。所得模型重现了 Tau--单宁酸和 TDP-43--bis-ANS 体系中实验观察到的非单调凝聚体形成现象，包括蛋白质富集结构域随浓度变化而出现与溶解的过程。旋节线分析揭示了相不稳定性的有限浓度窗口，并表明再入型混合直接编码于自由能景观之中。该框架还进一步捕捉了相分离区间内的形貌转变和扩散粗化行为。这些结果建立了一种关于化学调控凝聚体的通用介观描述，并为通过小分子调节剂控制相分离提供了设计原则。

小分子以双相方式调控生物分子凝聚体：在低浓度下促进液-液相分离（LLPS），而在较高浓度下则抑制该过程。尽管关于这种重入行为的实验性证据日益增多，但迄今仍缺乏统一的物理描述。本文通过将 Cahn--Hilliard 动力学与一个依赖于浓度的 Flory 相互作用参数耦合起来，识别出一种用于描述重入型 LLPS 的最简热力学机制；该参数同时包含促进 LLPS 和抑制 LLPS 的竞争性贡献。

所得模型再现了在 Tau--单宁酸和 TDP-43--bis-ANS 体系中实验观察到的非单调凝聚体形成行为，包括蛋白质富集结构域随浓度变化而出现和溶解的过程。旋节线分析揭示了相不稳定性的有限浓度窗口，并表明重入型混合直接编码于自由能景观之中。该框架还进一步捕捉了相分离区域内的形貌转变和扩散粗化过程。这些结果建立了一个关于化学调控凝聚体的通用介观尺度描述，并为通过小分子调节剂控制相分离提供了设计原理。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731829v1?rss=1

🏷️ 液-液相分离 回入型相分离 小分子调控 Cahn-Hilliard动力学 Flory相互作用参数