CYP27A1-VDR反馈调节器控制线粒体蛋白稳态并维持海马-纹状体网络完整性，以挽救HD条件下的认知障碍

新兴证据表明，维生素D（VD）缺乏与亨廷顿病（HD）中的认知和运动功能障碍相关，但其潜在机制仍不明确。在本研究中，我们结合体外遗传学模型和3-硝基丙酸（3-NP）诱导的体内HD模型，阐明了VD介导神经保护作用的机制基础。我们证明，补充VD可恢复认知和运动缺陷，同时改善线粒体功能和细胞存活。 在机制上，VD增强线粒体融合并挽救复合体II的表达，而复合体II表达异常是HD病理中的一个关键缺陷。我们鉴定出线粒体酶CYP27A1是这一效应的关键介导因子，因为其在HD模型中的表达降低，而在VD处理后得以恢复。CYP27A1过表达能够重现VD的保护效应，证实了其在维持线粒体完整性中的核心作用。此外，VD促进维生素D受体（VDR）依赖性的CYP27A1以及其他核编码和线粒体编码基因的转录激活，建立了一个支持线粒体生物发生和功能的调控反馈环。VD补充还可通过减轻内质网应激来改善蛋白质稳态。综上所述，我们的研究揭示了一条此前未被认识的VD-CYP27A1轴，该通路将线粒体功能障碍与HD病理联系起来，并凸显了CYP27A1作为潜在治疗靶点的重要性。

新近证据表明，维生素D（VD）缺乏与亨廷顿病（HD）中的认知和运动功能障碍相关，但其潜在机制尚不明确。在本研究中，我们结合体外遗传学模型和3-硝基丙酸（3-NP）诱导的体内HD模型，阐明了VD介导神经保护作用的机制基础。我们证明，补充VD可恢复认知和运动缺陷，同时改善线粒体功能和细胞存活。

在机制上，VD可增强线粒体融合并恢复复合体II的表达，而这正是HD病理中的一个关键缺陷。我们鉴定出线粒体酶CYP27A1是这一作用的关键介导因子，因为其表达在HD模型中降低，而经VD处理后得以恢复。CYP27A1过表达能够重现VD的保护作用，证实其在线粒体完整性维持中的核心作用。

此外，VD促进维生素D受体（VDR）依赖性的CYP27A1及其他核编码和线粒体编码基因的转录激活，从而建立了一个支持线粒体生物发生和功能的调控反馈环。VD补充还可通过减轻内质网应激来改善蛋白质稳态。综上，我们的研究揭示了一条此前未被认识的VD-CYP27A1轴，该轴将线粒体功能障碍与HD病理联系起来，并强调CYP27A1可能成为一个潜在的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731670v1?rss=1

🏷️ 亨廷顿病 维生素D CYP27A1 VDR信号 线粒体稳态 认知障碍