诱导丙氨酸营养缺陷作为对抗结核分枝杆菌的治疗策略

迫切需要通过先前尚未开发利用的机制发挥作用的新型抗结核药物。在本研究中，我们采用药物再利用平台鉴定出命中化合物 TI-374，其对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）表现出亚微摩尔效力。耐药突变定位、补充实验以及直接生化研究表明，TI-374 通过不可逆抑制丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，AlaA，由 Rv0337c 编码）发挥其抗结核活性，从而导致丙氨酸营养缺陷。 在此基础上，对 TI-374 进行了修饰，获得了 TI-801；该化合物通过抑制 AlaA，以低纳摩尔效力抑制 Mtb。尽管存在过量内源性丙氨酸，这两种化合物在离体巨噬细胞模型中对细胞内 Mtb 仍保持活性，提示 Mtb 无法从宿主中摄取丙氨酸。alaA 的基因缺失会导致细菌在小鼠感染模型中的存活能力减弱。综上，这些发现表明 Mtb AlaA 是一种与宿主环境相关的代谢脆弱性靶点，并凸显 TI-801 是开发具有新型作用机制的抗结核药物的有前景骨架。

迫切需要通过此前未被利用的机制作用的新型抗结核药物。在此，我们采用药物再定位平台筛选得到命中化合物 TI-374，其对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）具有亚微摩尔级效力。耐药突变定位、补充实验以及直接生化研究表明，TI-374 通过不可逆抑制丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，AlaA，由 Rv0337c 编码）发挥抗结核活性，从而导致丙氨酸营养缺陷。对 TI-374 进行修饰后得到 TI-801，该化合物通过抑制 AlaA，以低纳摩尔级效力抑制 Mtb。尽管存在过量内源性丙氨酸，这两种化合物在离体巨噬细胞模型中对细胞内 Mtb 仍保持活性，提示 Mtb 无法从宿主中摄取丙氨酸。于小鼠感染模型中遗传性删除 alaA 会导致细菌存活能力减弱。综合而言，这些发现将 Mtb AlaA 界定为一种与宿主相关的代谢脆弱性，并凸显 TI-801 作为开发具有全新作用机制的抗结核药物的有前景骨架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731178v1?rss=1

🏷️ 结核分枝杆菌 抗结核药物 药物再利用 丙氨酸氨基转移酶 代谢脆弱性 营养缺陷