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代森锰锌是一种被广泛使用的杀菌剂，由乙撑双二硫代氨基甲酸锰与锌盐组成。由于其潜在的神经毒性作用，代森锰锌已引发关注。在本研究中，我们考察了代森锰锌慢性经口给药如何影响小鼠星形胶质细胞功能和神经行为，重点关注由 Orai1 和 STIM1 介导的储存操纵性钙进入（SOCE）。以 0.5 ug/kg/day 剂量给予代森锰锌处理 4 周后，小鼠海马和胼胝体中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达降低，提示星形胶质细胞萎缩。此外，以人体可接受每日摄入量（30 ug/kg/day）给药 1 周后，可诱导海马星形胶质细胞萎缩，并在旷场实验中引起活动亢进。 体外实验显示，代森锰锌通过靶向 Orai1/STIM1 复合体，特异性抑制星形胶质细胞中的 SOCE；其抑制作用可被短发夹 RNA（shRNA）介导的 Orai1 或 STIM1 敲低所消除，而 TRPA1 敲低或 scramble shRNA 则不能消除该作用。这表明，代森锰锌介导的 SOCE 抑制关键依赖于 Orai1 和 STIM1 的存在，凸显了其作用的分子特异性。此外，代森锰锌还降低了内质网（ER）钙储存，并削弱了 P2Y1 受体激动剂诱导的钙瞬变。电生理分析表明，代森锰锌选择性降低了抑制性突触后电流频率，而不影响兴奋性电流，提示其可能减少了星形胶质细胞介导的 GABA 释放。 综上，这些发现表明，代森锰锌通过依赖 Orai1/STIM1 的 SOCE 抑制作用扰乱了星形胶质细胞的钙稳态，导致星形胶质细胞萎缩和抑制性神经传递改变，这可能是观察到的行为改变的基础。这些结果凸显了代森锰锌通过损害星形胶质细胞功能和细胞内钙调控而带来的潜在神经毒性风险。重要的是，这些神经毒性作用发生于低于当前监管安全限值（ADI）的浓度下，表明代森锰锌诱导的星形胶质细胞钙信号紊乱为重新评估既定的人体安全暴露标准提供了机制依据。
代森锰锌是一种被广泛使用的杀菌剂，由乙撑双二硫代氨基甲酸锰与锌盐组成；由于其潜在的神经毒性作用，已引发广泛关注。在本研究中，我们考察了代森锰锌慢性经口给药如何影响小鼠星形胶质细胞功能和神经行为，重点关注由 Orai1 和 STIM1 介导的储存操纵性钙进入（SOCE）。以 0.5 ug/kg/day 的剂量处理 4 周后，代森锰锌降低了小鼠海马和胼胝体中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达，提示星形胶质细胞发生萎缩。进一步地，以人体可接受每日摄入量（30 ug/kg/day）给药 1 周，可诱导海马星形胶质细胞萎缩，并在旷场实验中引起活动过度行为。
体外实验显示，代森锰锌通过靶向 Orai1/STIM1 复合体，特异性抑制星形胶质细胞中的 SOCE；因为其抑制作用可被短发夹 RNA（shRNA）介导的 Orai1 或 STIM1 敲低所消除，而不会被 TRPA1 敲低或 scramble shRNA 所消除。这表明，代森锰锌介导的 SOCE 抑制在关键上依赖于 Orai1 和 STIM1 的存在，突显了其作用的分子特异性。此外，代森锰锌还降低了内质网（ER）钙储备以及 P2Y1 受体激动剂诱导的钙瞬变。
电生理分析表明，代森锰锌选择性降低了抑制性突触后电流频率，而不影响兴奋性电流，提示其减少了星形胶质细胞介导的 GABA 释放。总体而言，这些发现表明，代森锰锌通过 Orai1/STIM1 依赖性的 SOCE 抑制破坏了星形胶质细胞的钙稳态，进而导致星形胶质细胞萎缩和抑制性神经传递改变，这可能构成所观察到行为变化的基础。这些结果凸显了代森锰锌通过损害星形胶质细胞功能和细胞内钙调控而带来的潜在神经毒性风险。
值得注意的是，这些神经毒性效应发生于低于当前监管安全限值（ADI）的浓度下，表明代森锰锌诱导的星形胶质细胞钙信号紊乱为重新评估现行人体安全暴露标准提供了机制基础。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731805v1?rss=1
🏷️ 代森锰锌 星形胶质细胞萎缩 Orai1/STIM1 SOCE 钙信号传导 神经毒性