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背景。数十年的隐球菌研究一直依赖于少数高毒力实验室菌株，主要是H99及其衍生株；这些菌株可迅速引发致死性的中枢神经系统感染，并绕过界定人类疾病自然史的潜伏性肺部阶段。因此，调控肺内持久性真菌遏制的免疫机制、这些机制为何会在遗传易感宿主中失效，以及在任何真菌细胞到达中枢神经系统之前肺部免疫反应是否能够影响脑部，仍知之甚少。我们采用协作交叉（Collaborative Cross）和BXD小鼠群体中具有生理学相关性的重复低剂量吸入模型来弥补这些空白。 方法。将一种重复低剂量鼻内暴露模型——在18天内给予4次、每次50个新生隐球菌UgCl223细胞——与C57BL/6J小鼠中的单次初始攻击进行比较。评估了6种协作交叉创始品系（A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/H1LtJ、CAST/EiJ）和1种BXD创始品系（DBA/2J）的真菌负荷、肉芽肿结构以及CD4 T细胞极化。通过将BV2小胶质细胞暴露于来自已证实感染局限于肺部或已发生播散性疾病的小鼠血清中，对神经免疫轴进行了探究。 结果。与单剂量初始攻击相比，重复低剂量暴露与更强的真菌遏制、更高频率的CD44+ CD4 T细胞、调节性T细胞扩增以及有组织的肉芽肿形成相关。在7种遗传背景多样的小鼠品系中，宿主遗传背景决定了疾病结局，肺部真菌负荷跨越4个数量级，从NZO小鼠中近乎灭菌性的控制，到CAST小鼠中明显播散至中枢神经系统并出现脑部病灶。不同遗传背景下的肉芽肿结构差异显著，其模式与人类肉芽肿异质性相似。区分疾病进展者与控制者的是Th17与调节性T细胞轴，而非Th1或Th2极化。关键的是，来自已证实感染局限于肺部的小鼠的血清可诱导小胶质细胞发生形态学激活，这种激活呈现与疾病谱相关的品系依赖性模式，为支持隐球菌病中存在肺-脑免疫轴提供了初步证据。 结论。这些数据表明，潜伏性隐球菌感染的免疫动力学与高剂量初始感染模型中所表征的机制在根本上不同。宿主遗传背景不仅影响对隐球菌的肺部遏制，还可能影响远端脑部免疫反应的强度，而其机制可能超越真菌向中枢神经系统的直接播散。这些发现提示，早期肺部免疫事件可能塑造后续神经免疫结局，并识别出隐球菌病中一个此前未被充分重视的肺-脑轴，值得通过体内研究加以验证。
背景。几十年来，隐球菌研究一直依赖于少数高毒力实验室菌株，主要是 H99 及其衍生株；这些菌株可迅速引起致死性的中枢神经系统感染，并绕过界定人类疾病自然史的潜伏性肺部阶段。因此，决定肺内真菌持久遏制的免疫机制、这些机制为何会在遗传易感宿主中失效，以及肺部免疫反应是否能够在任何真菌细胞到达中枢神经系统之前就作用于脑部，至今仍知之甚少。我们采用协作交配群体（Collaborative Cross）和 BXD 小鼠面板中的成员，使用一种具有生理学相关性的重复低剂量吸入模型来填补这些知识空白。
方法。采用重复低剂量鼻内暴露模型，即在 18 天内给予 4 次、每次 50 个新生隐球菌 UgCl223 细胞，并将其与 C57BL/6J 小鼠中的单次初始攻击进行比较。评估了 6 个 Collaborative Cross 创始品系（A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/H1LtJ、CAST/EiJ）和 1 个 BXD 创始品系（DBA/2J）的真菌负荷、肉芽肿结构以及 CD4 T 细胞极化。通过将 BV2 小胶质细胞暴露于来自已证实为感染局限于肺部或已发生播散性疾病小鼠的血清中，对神经免疫轴进行了研究。
结果。与单次剂量初始攻击相比，重复低剂量暴露与更强的真菌遏制、CD44+ CD4 T 细胞频率升高、调节性 T 细胞扩增以及有组织的肉芽肿形成相关。在 7 个遗传背景多样的小鼠品系中，宿主遗传背景决定了疾病结局，肺部真菌负荷跨越 4 个数量级，从 NZO 小鼠中接近灭菌性的控制，到 CAST 小鼠中伴随脑部病灶的明显中枢神经系统播散。不同遗传背景下的肉芽肿结构差异显著，其模式与人类肉芽肿异质性相呼应。区分疾病进展者与控制者的是 Th17 与调节性 T 细胞轴，而非 Th1 或 Th2 极化。关键的是，来自已证实感染局限于肺部小鼠的血清可诱导小胶质细胞发生形态学激活，并呈现与疾病谱相关的品系依赖性模式，这为支持隐球菌病中存在肺—脑免疫轴提供了初步证据。
结论。这些数据表明，潜伏性隐球菌感染的免疫动力学从根本上不同于初始高剂量模型中所描述的免疫动力学。宿主遗传背景不仅影响对隐球菌的肺部遏制，还可能影响远端脑部免疫反应的强度，而其机制可能超越真菌向中枢神经系统的直接播散。这些发现提示，早期肺部免疫事件可能塑造后续神经免疫结局，并鉴定出隐球菌病中一个此前未被充分认识的肺—脑轴，值得在体内进一步验证。
作者声明不存在任何竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731915v1?rss=1
🏷️ 隐球菌感染 潜伏感染 肉芽肿形成 宿主遗传背景 Th17/Treg轴 肺-脑免疫轴