代谢门控与人类认知可塑性的演化：比较基因组学分析

人类创新者中极端认知可塑性的遗传基础仍缺乏充分表征。在此，我们证明，支撑科学创新的基因组结构与精神神经疾病表型（如精神分裂症）的多基因风险存在显著重叠。通过在精神疾病队列（PGC）与英国生物样本库（Scientific Creativity）之间采用比较基因组学方法，我们鉴定出一个协调运作的“先锋引擎”，其由高度调谐的电压门控钙通道（CACNA1C、CACNB2）、谷氨酸能受体（GRIN2A）、突触可塑性调节因子（BDNF）以及核心语言—符号协调因子（FOXP2）构成。我们提出，这些变异建立了一种高电压神经环境，并使其针对联想性发散达到优化状态。 此外，我们将 PDHB 和 HCAR2 位点界定为防止热过载的关键代谢调控因子，并识别出 HDAC2 中的结构变异，认为其是将祖先燃料可用性（β-羟基丁酸）直接连接到该可塑性网络转录调控的表观遗传“钳制器”。我们得出结论，精神疾病病理是一种由燃料失配所涌现的性质，即高性能认知结构在高碳水化合物饮食的维持下运行，最终导致系统性热力学失效。该框架为极端认知创新与病理性崩溃之间的连续谱提供了统一的机制性解释。

人类创新者极端认知可塑性的遗传基础仍缺乏充分表征。在此，我们表明，支撑科学创新的基因组结构与神经精神表型（如精神分裂症）的多基因风险显著重叠。通过采用跨精神病学队列（PGC）与英国生物样本库（Scientific Creativity）的比较基因组学方法，我们鉴定出一个协同的“先锋引擎”（Vanguard Engine），其由高度调谐的电压门控钙通道（CACNA1C、CACNB2）、谷氨酸能受体（GRIN2A）、突触可塑性调节因子（BDNF）以及核心语言—符号协调因子（FOXP2）构成。我们提出，这些变异建立了一个高电压神经环境，优化了联想性分化。此外，我们将PDHB和HCAR2位点表征为抵御热超载的关键代谢调控器，并识别HDAC2中的结构变异为表观遗传“夹钳”，将祖先时期的燃料可得性（β-羟丁酸）直接连接到该可塑性网络的转录调控。我们得出结论：精神病理学是燃料失配的涌现属性，即一种高性能认知架构在高碳水化合物饮食下得以维持，进而导致系统性的热力学失效。该框架为极端认知创新与病理性崩溃之间的连续谱提供了统一的机制性解释。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732123v1?rss=1

🏷️ 比较基因组学 认知可塑性 精神疾病遗传风险 代谢调控 突触可塑性 表观遗传调控