跨组织类型的房颤相关风险基因遗传依赖性：发现新的治疗靶点

背景：解决心房颤动（AFib）的潜在病因至关重要。尽管已有若干与AFib相关的候选基因被识别，但在人类中对这些基因进行调控所产生的影响仍缺乏充分认识。目的：我们利用癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map）项目的数据，对先前通过全基因组关联研究（GWAS）与AFib相关的309个基因的细胞依赖性进行评估，旨在优先筛选具有较低脱靶效应风险的潜在治疗靶点。方法：我们分析了来自24种组织类型、共1,927条人类细胞系的CRISPR-Cas9敲除（CHRONOS评分）和RNA干扰（RNAi）敲低（DEMETER2评分）筛选数据，重点关注与AFib发生、表现及进展相关的组织：自主神经节、中枢神经系统（CNS）和软组织。我们考察了AFib相关基因的表达及依赖性评分，并使用Pearson相关系数在特定组织内识别基因表达与细胞依赖性之间的显著相关性，同时将错误发现率（FDR）控制在5%。结果：在309个AFib相关基因中，206个基因（66.7%）具有CHRONOS依赖性评分，229个基因（74.1%）具有DEMETER2依赖性评分。多个基因在多种组织中表现出显著的负依赖性评分（CHRONOS

背景：解决心房颤动（AFib）的潜在病因至关重要。尽管已识别出一些与 AFib 相关的候选基因，但在人体中对这些基因进行调控所产生的影响仍知之甚少。 目的：我们利用癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map）项目的数据，评估了既往通过全基因组关联研究确定的 309 个 AFib 相关基因的细胞依赖性，旨在优先筛选具有最小脱靶效应的潜在治疗靶点。 方法：我们分析了来自 24 种组织类型、共 1,927 个人类细胞系的 CRISPR-Cas9 敲除（CHRONOS 评分）和 RNA 干扰（RNAi）敲低（DEMETER2 评分）筛选数据，重点关注与 AFib 的起始、临床表现及进展相关的组织：自主神经节、中枢神经系统（CNS）和软组织。我们考察了这些 AFib 相关基因的表达与依赖性评分，并采用 Pearson 相关系数识别特定组织内基因表达与细胞依赖性之间的显著相关性，同时将假发现率（FDR）控制在 5%。 结果：在 309 个 AFib 相关基因中，206 个基因（66.7%）具有可用的 CHRONOS 依赖性评分，229 个（74.1%）具有可用的 DEMETER2 依赖性评分。若干基因在多种组织中表现出显著的负依赖性评分（CHRONOS

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731776v1?rss=1

🏷️ 房颤 GWAS CRISPR筛选 基因依赖性 治疗靶点 跨组织分析