人源B0AT2中底物识别与变构抑制的结构基础

SLC6家族是神经精神疾病治疗药物的重要靶点。人B0AT2（SLC6A15）调控脑内氨基酸稳态和谷氨酸能传递，并与重性抑郁障碍相关，然而其转运与抑制机制仍不清楚。本文报道了人B0AT2在apo状态下以及分别与三种底物（脯氨酸、亮氨酸和蛋氨酸）和两种抑制剂（氯雷他定和噻加宾）形成复合物时的冷冻电镜结构，捕捉到了其在转运循环中的外向开放、底物早期结合中间态、外向闭合和内向开放构象。这些结构揭示了经典底物结合口袋（S1）处的局部构象调谐机制，其中Phe308的重排重塑了口袋几何形状，从而调节底物容纳与选择性。氯雷他定通过在细胞外S2口袋的变构抑制作用稳定外向闭合状态，而噻加宾则通过涉及S1位点和两个此前未被识别的细胞内腔体（S3和S4）的协同多位点抑制稳定内向开放状态。结合功能实验和定点突变分析，这些数据阐明了B0AT2底物选择性及其状态依赖性抑制的分子基础。值得注意的是，这两个新鉴定的细胞内腔体在SLC6家族中普遍保守，反映了共同的细胞内前庭结构，并为神经精神疾病构象选择性调节剂的理性设计提供了可能。

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