人体代谢物调节抗真菌疗效并揭示肌酐介导的氟胞嘧啶拮抗作用

清除真菌感染有时会失败，即使致病病原体在体外对抗真菌药物表现为敏感。这种差异背后的原因往往仍不清楚。在此，我们报道人类代谢物会影响抗真菌药物的疗效。通过研究酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），我们观察到人血清和常见生长补充剂会改变主要类别抗真菌药物的最低抑菌浓度（MIC），其中包括氟康唑（FLC）和5-氟胞嘧啶（5-FC）。为鉴定致因代谢物，我们构建了一个文库，反映了67种血液中丰富代谢物的生理浓度。评估这些代谢物在抗真菌药物存在条件下对真菌适应性的影响显示，肌酐由于与5-FC具有结构相似性，降低了5-FC在酿酒酵母、白色念珠菌（Candida albicans）和格拉布拉塔假丝酵母（Nakaseomyces glabratus）中的摄取和疗效。值得注意的是，5-FC在尿路感染中的疗效可能受限，而肌酐在尿液中高度浓缩。我们表明，尿液中的肌酐水平可使N. glabratus对5-FC的MIC升高约100倍，而降低尿液中的肌酐浓度则可增强5-FC的疗效。总之，我们的研究结果强调，药物与肌酐及其他人类代谢物之间的相互作用能够强烈影响抗真菌药物的活性。

即使致病病原体在体外对抗真菌药物敏感，真菌感染的清除仍可能失败。这种差异的原因往往并不明确。在此，我们报告人类代谢物会影响抗真菌药物的疗效。通过研究酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），我们观察到人血清和常见生长补充剂会改变主要抗真菌药物类别的最低抑菌浓度（MIC），包括氟康唑（FLC）和5-氟胞嘧啶（5-FC）。为鉴定因果性代谢物，我们构建了一个反映67种丰富血液代谢物生理浓度的文库。评估这些代谢物在抗真菌药物存在下对真菌适应度的影响后发现，肌酐由于其与5-FC在结构上的相似性，降低了5-FC在S. cerevisiae、白色念珠菌（Candida albicans）和格拉布鲁斯镰刀酵母（Nakaseomyces glabratus）中的摄取与疗效。值得注意的是，5-FC在尿路感染中的疗效可能受限，而肌酐在尿液中高度富集。我们表明，尿液中的肌酐水平可使N. glabratus对5-FC的MIC增加约100倍，而降低尿液中肌酐浓度则增强5-FC的疗效。综上，我们的研究表明，药物与肌酐及其他人类代谢物之间的相互作用可显著影响抗真菌药物的活性。

M. Ralser 是 Eliptica Ltd. 的创始人及股东。其他作者声明不存在利益竞争关系。

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🏷️ 抗真菌药物 代谢物互作 肌酐 氟胞嘧啶 真菌耐药