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摘要 背景：尽管α-突触核蛋白（alpha-syn）积累和铁失调是帕金森病的标志性特征，但在慢性蛋白质应激下使神经元得以存活的适应性机制仍不清楚。本研究探讨了α-syn过表达以及铜蓝蛋白（ceruloplasmin，Cp）介导的铁调控如何改变铁稳态和氧化还原稳态。 方法：我们采用稳定表达不同水平α-syn的人BE(2)-M17神经母细胞瘤细胞系，考察α-syn、铜蓝蛋白（Cp）介导的铁调控与细胞氧化应激反应之间的相互作用。分析方法包括Western blotting、免疫荧光染色、可溶/不可溶组分分离、谷胱甘肽、活性氧（ROS）和过氧化氢（H2O2）定量、脂质过氧化、亚铁离子检测以及细胞活力测定。 结果：我们的数据提示，慢性α-syn表达与细胞氧化还原调控之间存在一种出乎意料的关系。尽管携带更高的α-syn负荷，但与对照细胞相比，α-syn高表达细胞表现出更低的基础ROS、H2O2和脂质过氧化水平。这些变化并未伴随经典抗氧化通路的激活，提示氧化水平降低可能是通过其他机制产生的。此外，α-syn过表达细胞表现出铁处理通路的显著重塑，包括铁蛋白重链、转铁蛋白受体和铁输出蛋白表达的改变，提示长期高水平α-syn与铁稳态变化相关。另有一点，这一表型在Cp过表达后并未得以维持。尽管Cp降低了Fe2+水平，但同时也显著增加了ROS和H2O2，而GPX4、谷胱甘肽或相关抗氧化系统并未发生相应变化。因此，在α-syn过表达细胞中观察到的基础氧化水平降低，并不反映经典抗氧化能力的增强。相反，长期高水平α-syn似乎与铁和氧化还原通路的适应性重塑相关，而这种状态对氧化失衡变得更加敏感。 结论：慢性α-syn过表达促进了铁稳态和氧化还原稳态的适应性重塑，这与基础氧化应激降低但对Cp介导扰动的敏感性增加相关。这些数据将α-syn负荷与突触核蛋白病中的铁代谢及应激依赖性脆弱性联系起来。
摘要 背景：尽管α-突触核蛋白（alpha-syn）积累和铁失调是帕金森病的标志性特征，但在慢性蛋白质应激条件下支持神经元存活的适应性机制仍不清楚。本研究探讨了α-syn过表达以及铜蓝蛋白（Cp）介导的铁调控如何改变铁稳态与氧化还原稳态。
方法：我们采用稳定表达人源不同水平α-syn的BE(2)-M17人神经母细胞瘤细胞系，以考察α-syn、铜蓝蛋白（Cp）介导的铁调控与细胞氧化应激反应之间的相互作用。分析方法包括Western blot、免疫荧光染色、可溶/不可溶组分分离、谷胱甘肽检测、活性氧（ROS）和过氧化氢（H2O2）定量、脂质过氧化、亚铁离子检测以及细胞活力测定。
结果：我们的数据提示，慢性α-syn表达与细胞氧化还原调控之间存在一种出乎意料的关系。尽管携带更高的α-syn负荷，高表达α-syn的细胞与对照细胞相比却表现出更低的基础ROS、H2O2和脂质过氧化水平。这些变化并未伴随经典抗氧化通路的激活，提示这种较低的氧化状态可能是通过替代性机制产生的。此外，α-syn过表达细胞表现出铁处理通路的显著重塑，包括铁蛋白重链、转铁蛋白受体和铁输出蛋白表达的改变，提示慢性高水平α-syn与铁稳态变化相关。另外，在Cp过表达后，这一表型并不能维持。尽管Cp降低了Fe2+水平，但同时也显著增加了ROS和H2O2，而GPX4、谷胱甘肽或相关抗氧化系统并未发生相应变化。因此，在α-syn过表达细胞中观察到的较低基础氧化状态并不反映经典抗氧化能力的增强。相反，慢性高水平α-syn似乎与铁和氧化还原通路的适应性重塑相关，而这种重塑会对氧化失衡变得敏感。
结论：慢性α-syn过表达促进了铁稳态和氧化还原稳态的适应性重塑，其特征为基础氧化应激降低，但对Cp介导的扰动敏感性增加。这些数据将α-syn负荷与突触核蛋白病中的铁代谢及应激依赖性脆弱性联系起来。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732494v1?rss=1
🏷️ α-突触核蛋白 铁稳态 氧化还原稳态 帕金森病 铜蓝蛋白 神经母细胞瘤细胞