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摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与艰难梭菌（Clostridioides difficile，C. difficile）感染（CDI）在临床上存在相关性，但目前针对这两种疾病的有效治疗手段仍然有限。胆盐类似物（BSAs）已显示出治疗MASLD或CDI的潜力。我们对先前合成的、作为艰难梭菌孢子萌发潜在抑制剂的BSA化合物库（n=112）进行了筛选，以评估其在HepG2细胞中减少细胞内脂肪酸积累的治疗潜力，并将其作为同时预防和治疗MASLD与CDI的候选化合物。筛选基于一种体外模型进行，该模型通过用游离脂肪酸孵育HepG2细胞建立，并以已知具有抗MASLD活性的BSA——奥贝胆酸（OCA）作为对照。通过定量检测基因和蛋白表达来验证治疗效果。 我们发现，化合物C13、C24、C25、C74、C98和C101在预防细胞内脂质积累以及清除预先负载的细胞脂质方面均表现出显著效果。基因表达分析显示，C24、C25和C74产生了相似的模式，其特征为FGF21表达的强烈诱导；而C13、C98和C101则产生了一种与OCA作用相映照的转录模式。在结构方面，尽管C13、C24和C25不具备类药性质，C74、C98和C101则具有类药性质，并且共享相似的结构。有趣的是，C101是艰难梭菌孢子萌发的强效抑制剂，而OCA仅表现出较弱的抗萌发作用。我们的研究确定了可用于开发新型治疗药物的先导化合物候选，这类药物有望同时治疗MASLD和CDI。
摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与艰难梭菌（Clostridioides difficile，C. difficile）感染（CDI）在临床上存在相关性，但目前针对这两种疾病的有效治疗手段仍然有限。胆盐类似物（BSAs）已显示出在治疗MASLD或CDI方面的潜力。我们对一个由先前合成、作为艰难梭菌孢子萌发潜在抑制剂的BSA化合物库（n=112）进行了筛选，以评估其在HepG2细胞中减少脂肪酸细胞内积累的治疗潜力，并作为同时预防和治疗MASLD与CDI的候选化合物。该筛选基于一个体外模型建立：将HepG2细胞与游离脂肪酸共同孵育，并以已知具有抗MASLD活性的BSA——奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）作为对照。通过定量检测基因和蛋白表达以验证治疗效果。我们发现，化合物C13、C24、C25、C74、C98和C101在预防细胞内脂质积累以及清除细胞预先负载的脂质方面均表现出显著效果。基因表达分析显示，C24、C25和C74产生了相似的表达模式，其特征为FGF21表达的强烈诱导；而C13、C98和C101则产生了与OCA作用相似的转录模式。从结构上看，尽管C13、C24和C25不具备类药性质，C74、C98和C101则具有类药性质且共享相似结构。值得注意的是，C101是艰难梭菌孢子萌发的强效抑制剂，而OCA仅表现出较弱的抗萌发作用。我们的研究鉴定出可用于开发新型治疗药物的先导候选化合物，这些药物有望同时治疗MASLD和CDI。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731657v1?rss=1
🏷️ 胆盐类似物 脂质积累 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 艰难梭菌感染 HepG2细胞 先导化合物筛选