多种马达蛋白调控与ALS相关的TDP-43的轴突顺向运输

TDP-43是一种RNA结合蛋白，对于RNA代谢至关重要。在生理条件下，它主要定位于细胞核内，但也在细胞质中表达，在那里调控mRNA转运和局部翻译。在近97%的肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例中，TDP-43发生核内耗竭并在细胞质中聚集。尽管其核内功能已得到充分表征，但其轴突中的作用仍知之甚少，尽管轴突变性是ALS病理的标志性特征之一。为弥补这一空白，我们研究了H9来源人神经元轴突中TDP-43的定位及运输动力学。我们将荧光标记的TDP-43与三种表征明确的轴突货物Rab5、突触素和APP进行了比较，并考察了TDP-43与轴突运输机制之间的蛋白质—蛋白质相互作用。我们的分析表明，TDP-43在轴突中表现出活跃的顺向运输，并通过衔接蛋白KLC1与多种驱动蛋白相互作用，包括全部三种KIF5亚型，以及突触囊泡马达蛋白KIF1A。这种多马达参与提示存在一种灵活的运输系统，以确保mRNA被递送至远端轴突。在ALS中，TDP-43在细胞质中异常积累，这种灵活性可能受到损害，多个运输机制可能同时受到影响。这可能导致非功能性TDP-43颗粒进行性积累，从而扰乱mRNA转运和局部翻译。我们的研究结果为理解生理状态下TDP-43运输机制如何在疾病过程中受损奠定了基础，并强调了轴突TDP-43运输通路作为潜在治疗靶点的重要性。

TDP-43是一种RNA结合蛋白，对RNA代谢至关重要。在生理条件下，它主要定位于细胞核内，但也表达于细胞质中，在那里调控mRNA转运和局部翻译。在近97%的肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例中，TDP-43会发生核内耗竭和细胞质聚集。尽管其核内功能已得到充分表征，但其在轴突中的作用仍知之甚少，尽管轴突变性是ALS病理的一个标志性特征。为弥补这一空白，我们研究了H9来源人神经元轴突中TDP-43的定位及运输动力学。我们将荧光标记的TDP-43与三种特征明确的轴突货物Rab5、突触素和APP进行了比较，并考察了TDP-43与轴突运输机器之间的蛋白-蛋白相互作用。我们的分析显示，TDP-43表现出活跃的轴突顺向运输，并通过接头蛋白KLC1与多种驱动蛋白发生相互作用，包括全部三种KIF5亚型，以及突触小泡马达蛋白KIF1A。这种多马达参与提示存在一种灵活的运输系统，以确保mRNA被递送至远端轴突。在ALS中，TDP-43在细胞质中异常积累，这种灵活性可能受损，多个运输机制可能同时受到影响。这可能导致无功能TDP-43颗粒进行性积累，从而扰乱mRNA转运和局部翻译。我们的研究结果为理解生理状态下的TDP-43运输机制如何在疾病过程中受损奠定了基础，并强调了轴突TDP-43运输通路作为潜在治疗靶点的重要性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.15.732214v1?rss=1

🏷️ TDP-43 轴突运输 驱动蛋白 ALS KLC1 局部翻译