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为了应对高海拔低氧胁迫，EPAS1位点的变异在藏族人群中经历了强烈的自然选择。对该位点选择信号的功能解析鉴定出ENH5——位于适应性单倍型内的一个增强子，其在藏族人群中对低氧胁迫表现出减弱的响应。研究表明，ENH5在多个与低氧反应相关的组织中具有多效性，这提示该位点强选择信号背后的一种可能机制是适应性多效性。 藏族人群不仅面临低氧环境，还因青藏高原的海拔和气候而暴露于低温条件。然而，目前尚不清楚低温是否会影响ENH5活性，并可能由此对该位点的选择压力产生贡献。在此，我们进一步表征了ENH5在皮下白色脂肪组织中的作用。皮下白色脂肪组织是一种重要的组织类型，能够通过一种称为产热作用的过程，将储存的脂肪以热量形式释放，从而在低温条件下调节体温。在本研究中，我们利用ENH5敲除小鼠（ENH5 KO）探究了ENH5在脂肪细胞中的作用；该模型能够表型模拟藏族等位基因活性降低的状态。我们的结果表明，在常氧和室温条件下，接受高脂饮食的ENH5 KO小鼠与WT小鼠相比，在与脂肪蓄积和代谢相关的整体表型方面并无显著差异。 然而，在体外培养的脂肪细胞中，我们检测到ENH5的效应分别依赖于产热刺激和低氧暴露这两种条件。在任一条件下，与WT相比，ENH5 KO在参与产热活性和脂肪细胞分化的关键基因上表现出更强的差异表达。对产热刺激这种差异性响应的发现，拓展了藏族ENH5等位基因的多效性效应，补充了此前在公认的低氧响应组织中所观察到的结果。我们的研究结果提出了一种可能性，即ENH5的多效性效应可能涉及此前未被预见的机制，例如细胞能量代谢和产热作用，并可能对藏族人群高海拔表型适应有所贡献。
为应对高海拔低氧胁迫，EPAS1 位点的变异在藏族人群中经历了强烈选择。对该位点选择信号的功能解析鉴定出 ENH5——一种位于适应性单倍型内的增强子，其在藏族人群中对低氧胁迫表现出减弱的响应。研究表明，ENH5 在多个与低氧反应相关的组织中具有多效性，这提示该位点强烈选择信号背后的一种可能机制是适应性多效性。
藏族人群不仅面临低氧环境，还由于青藏高原的海拔和气候而暴露于寒冷温度之中。然而，目前尚不清楚寒冷温度是否会影响 ENH5 的活性，并可能由此促成该位点所承受的选择压力。在这里，我们进一步表征了 ENH5 在皮下白色脂肪组织中的作用。皮下白色脂肪组织是一类重要组织，可通过一种称为产热的过程，将储存的脂肪以热量形式释放，从而在寒冷条件下调节体温。在本研究中，我们利用 ENH5 敲除小鼠（ENH5 KO）考察了 ENH5 在脂肪细胞中的作用；该模型可模拟藏族等位基因活性降低的表型。
我们发现，在常氧和室温条件下，与高脂饮食喂养的 WT 小鼠相比，ENH5 KO 小鼠在与脂肪蓄积和代谢相关的整体表型方面并无显著差异。然而，在体外培养的脂肪细胞中，我们检测到 ENH5 的效应分别依赖于产热刺激和低氧暴露。在这两种条件下，与 WT 相比，ENH5 KO 在涉及产热活性和脂肪细胞分化的关键基因上表现出更强的差异表达。对产热刺激这种差异性响应的发现，扩展了藏族 ENH5 等位基因的多效性效应；除先前已在公认的低氧响应组织中得到证实的作用之外，本研究进一步揭示了其新的功能。
我们的结果提出了一种可能性：ENH5 的多效性效应可能涉及此前未曾预见的机制，例如细胞能量代谢和产热，并可能促成藏族人群对高海拔环境的表型适应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.730447v1?rss=1
🏷️ EPAS1增强子 高海拔低氧适应 脂肪细胞 产热作用 多效性 自然选择