蛋白质-溶剂形状互补性作为辅料介导蛋白质热稳定性的统一原理

辅料对蛋白质稳定性的影响对生物制剂至关重要，但其选择在很大程度上仍然依赖经验。在此，我们利用分子动力学模拟，在原子分辨率水平上界定蛋白质—辅料相互作用的统一度量指标。我们对快速折叠微型蛋白进行了增强采样模拟，包括 Trpzip、WAAAH-helix（一种富含丙氨酸的 α-螺旋）和 Trp-Cage，以捕捉不同辅料条件下的折叠转变。我们识别出一种普适的稳定化机制，其基础是蛋白质网络与周围溶剂网络之间的形状互补性。研究发现，具有稳定作用的辅料能够形成优先与各蛋白质相互匹配的溶剂结构，并且也优先与已知折叠通路中的关键残基相互匹配。该框架为跨越多样化蛋白质和溶剂化学体系、基于机制进行辅料选择提供了一种统一方法。更广泛地说，通过将蛋白质和溶剂视为动态耦合的协同作用伙伴，它为理解复杂分子体系中溶剂介导效应提供了一种可迁移的策略。

赋形剂对蛋白质稳定性的影响对于生物制剂至关重要，然而其选择在很大程度上仍依赖经验。本文采用分子动力学模拟，在原子分辨率下定义蛋白质–赋形剂相互作用的统一度量。我们对快速折叠微型蛋白（包括 Trpzip、WAAAH-helix（一种富含丙氨酸的 α 螺旋）和 Trp-Cage）进行了增强采样模拟，以捕捉不同赋形剂条件下的折叠转变。我们识别出一种基于蛋白质网络与周围溶剂网络之间形状互补性的普适稳定化机制。结果表明，具有稳定作用的赋形剂会形成能够优先与每种蛋白质相互补充的溶剂结构，并且也会优先作用于已知折叠通路中的关键残基。该框架为跨越不同蛋白质与溶剂化学体系的、基于机制的赋形剂选择提供了一种统一方法。更广泛而言，通过将蛋白质与溶剂视为动态耦合的伙伴，它为理解复杂分子体系中的溶剂介导效应提供了一种可迁移的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731979v1?rss=1

🏷️ 蛋白质热稳定性 辅料选择 分子动力学模拟 形状互补性 蛋白质折叠