白蛋白整合肝脏功能状态以启动再生

机体如何感知器官损伤并启动再生，仍然是再生生物学中尚未解决的核心问题之一。肝脏是哺乳动物中唯一能够实现完全再生的实质性器官，这一过程由肝细胞生长因子（Hgf）的上调所启动，然而将肝损伤与Hgf诱导联系起来的机制此前一直未知。在此，我们鉴定出一种基于白蛋白的感知机制，该机制持续向肝星状细胞报告肝脏的功能状态，从而控制再生程序的开启。通过单分子RNA FISH、并体共生以及离体血浆实验，我们表明星状细胞是Hgf的主要来源，并且当肝脏功能正常时，一种循环中的、蛋白依赖性信号会抑制Hgf的表达。生化分级、免疫去除以及白蛋白敲除小鼠的实验共同证明，这一抑制性信号并非白蛋白本身，而是由白蛋白携带的一种分子。非靶向代谢组学鉴定出视黄醇是这种与白蛋白相关的抑制性分子，我们进一步证实其足以在受损肝脏血浆中恢复对Hgf的抑制。相反，在肝切除后升高的长链脂肪酸，尤其是棕榈酸和亚油酸，由于它们竞争相同的白蛋白结合位点，足以在健康血浆中解除对Hgf的抑制。这些数据支持一种双输入模型：白蛋白充当一个“与”门，在允许Hgf解除抑制之前，将视黄醇的减少和脂肪酸的增加整合为肝损伤同时发生的指征。与该模型一致的是，体内急性敲低白蛋白足以在星状细胞中解除对Hgf的抑制并驱动肝脏过度生长。这些发现确立了白蛋白作为生理信号主动整合器的作用，其支配组织尺度的再生决策，并揭示肝脏在基础状态下即持续处于可再生的准备状态，而这一状态受直接反映其自身功能状态的信号所门控。

机体如何感知器官损伤并启动再生，仍然是再生生物学中尚未解决的核心问题之一。肝脏是哺乳动物中唯一能够实现完全再生的实体器官，这一过程由肝细胞生长因子（Hgf）的上调所启动，然而，将肝损伤与Hgf诱导联系起来的机制一直未知。在此，我们鉴定出一种以白蛋白为基础的感知机制，该机制持续向肝星状细胞报告肝脏的功能状态，从而控制再生程序的开启。通过单分子RNA FISH、并体共生以及离体血浆检测，我们表明星状细胞是Hgf的主要来源，并且当肝脏功能正常时，一种循环中的、依赖蛋白质的信号会抑制Hgf表达。生化分级、免疫去除以及白蛋白敲除小鼠的结果共同表明，这种抑制性信号是由白蛋白携带的某种分子，而并非白蛋白本身。非靶向代谢组学鉴定出视黄醇是与白蛋白相关联的抑制性分子，我们进一步证实，视黄醇足以在受损肝脏血浆中恢复对Hgf的抑制。相反，在肝切除术后升高的长链脂肪酸，尤其是棕榈酸和亚油酸，由于与同一白蛋白结合位点竞争，足以在健康血浆中解除对Hgf的抑制。这些数据支持一种双输入模型，其中白蛋白充当“与”门，整合视黄醇减少和脂肪酸增加这两个同时出现的肝损伤指征，随后才允许Hgf去抑制。与该模型一致的是，体内急性下调白蛋白本身即足以解除星状细胞中Hgf的抑制并驱动肝脏过度生长。这些发现确立了白蛋白作为生理信号主动整合器的作用，其支配组织尺度上的再生决策，并揭示肝脏在基础状态下即持续处于可再生准备状态，而这一状态受到能够直接反映其自身功能状态的信号所把控。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731465v1?rss=1

🏷️ 肝脏再生 白蛋白信号 肝星状细胞 HGF调控 视黄醇 长链脂肪酸