FMR1基因治疗恢复了Fmr1-/y小鼠的活动驱动性抑制并预防了听源性癫痫发作

脆性X综合征（FXS）是一种神经发育障碍，伴随听觉过敏、环路过度兴奋性和癫痫发作。FMR1基因及其编码的脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）的再表达是否能够恢复感觉环路功能障碍仍不清楚。这里，我们表明，病毒性AAV-FMR1载体在新生期和成年期给药后，均可挽救Fmr1-/y小鼠模型中的致声性癫痫发作，提示听觉环路功能障碍仍具有可逆性。在下丘（IC）中的局部再表达足以降低癫痫易感性，表明该区域是FMRP依赖性环路调控的关键位点。在IC中，翻译核糖体亲和纯化和RNA测序（TRAPseq）分析显示，Fmr1-/y神经元中声诱导翻译程序的激活受损，包括受转录因子Npas4调控的程序。AAV-FMR1恢复了类似野生型（WT）的分子反应，并使Fmr1-/y IC中声诱导激活失衡的VGLUT2+兴奋性神经元相对于VGAT+抑制性神经元的激活恢复正常。综合来看，这些发现表明，声音诱导下Npas4翻译的改变削弱了Fmr1-/y IC中抑制性回路的募集，而这一缺陷可通过AAV-FMR1给药逆转。此外，成年期给予AAV-FMR1后癫痫发作的缓解支持将基因治疗作为FXS治疗策略。

脆性X综合征（FXS）是一种神经发育障碍，与听觉过敏、神经环路高兴奋性和癫痫发作相关。FMR1基因及其编码的脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）重新表达是否能够恢复感觉环路功能障碍，尚不明确。本文表明，病毒AAV-FMR1载体在新生期和成年期给药后，均可挽救Fmr1-/y小鼠模型中的致声性癫痫发作，提示听觉环路功能障碍仍然具有可逆性。在下丘（IC）中的局部重新表达足以降低癫痫易感性，表明该区域是FMRP依赖性环路调控的关键位点。在IC中，翻译核糖体亲和纯化与RNA测序（TRAPseq）分析显示，Fmr1-/y神经元中声诱导翻译程序的激活受损，包括受转录因子Npas4调控的程序。AAV-FMR1恢复了类似WT的分子反应，并使Fmr1-/y IC中VGLUT2+兴奋性神经元相对于VGAT+抑制性神经元的失衡声诱导激活恢复正常。综上，这些发现表明，对声音的反应中Npas4翻译异常会损害Fmr1-/y IC中抑制性募集，而这一缺陷可通过AAV-FMR1给药逆转。此外，成年期给予AAV-FMR1后癫痫发作得到挽救，支持将基因治疗作为FXS的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731901v1?rss=1

🏷️ 脆性X综合征 FMR1基因治疗 下丘 听源性癫痫 抑制性回路