产前酒精暴露扰乱γ-分泌酶活性并损害野生型和3xTg-AD小鼠的学习与记忆功能

尽管产前酒精暴露（PAE）已被提出为阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）的早期生命风险因素，但其机制基础尚未得到充分探究。Presenilin基因的突变会促成AD/ADRD的发生，其中Presenilin 1作为γ-分泌酶复合体的催化亚基，负责切割Notch和淀粉样前体蛋白（APP）。我们假设，PAE会在脑发育过程中扰乱γ-分泌酶活性，这种影响可持续存在，并与后期生命中的行为缺陷相关。妊娠野生型B6129小鼠和3xTg-AD小鼠在妊娠第13至15天期间接受含乙醇液体饲料喂养。从出生到成年，PAE均可增加皮层裂解液中APP羧基末端片段和Notch胞内结构域（NICD）的水平。这些变化与野生型小鼠在3月龄和6月龄时海马依赖性学习与记忆受损相关，并加重了4月龄3xTg-AD小鼠的认知缺陷。我们的研究结果首次提供了将PAE与AD/ADRD易感性联系起来的机制性见解。

尽管产前酒精暴露（PAE）已被提出为阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）的早期生命风险因素，但其机制基础尚未得到充分探索。Presenilin基因的突变会促成AD/ADRD的发生，其中Presenilin 1作为γ-分泌酶复合体的催化亚基，负责切割Notch和淀粉样前体蛋白（APP）。我们假设，PAE会在脑发育过程中扰乱γ-分泌酶活性，这种影响可持续存在，并与后期生命中的行为缺陷相关。妊娠期野生型B6129小鼠和3xTg-AD小鼠在妊娠第13–15天期间被给予含乙醇的液体饲料。自出生至成年，PAE均会增加皮层裂解液中APP C末端片段和Notch胞内结构域（NICD）的水平。这些变化与野生型小鼠在3月龄和6月龄时海马依赖性的学习与记忆受损相关，并加重了4月龄3xTg-AD小鼠的认知缺陷。我们的研究结果首次提供了将PAE与AD/ADRD易感性联系起来的机制性见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731622v1?rss=1

🏷️ 产前酒精暴露 阿尔茨海默病 γ-分泌酶 学习记忆障碍 3xTg-AD小鼠