异常的神经元-少突胶质前体细胞突触传递和髓鞘形成缺陷界定了重性抑郁障碍中的性别偏倚

性别偏倚是重性抑郁障碍（MDD）的一个显著特征，但其细胞与分子起源仍不清楚。我们整合了对人类患者数据的计算分析，并结合动物模型中的组织学与生化验证，以揭示女性特异性的MDD通路。我们鉴定出涉及少突胶质细胞谱系细胞，尤其是少突胶质前体细胞（OPCs）的女性特异性机制，这些细胞在相互作用组网络中作为具有单向偏好的关键信号接收者。Neurexin（NRXN）通路被确定为MDD中受扰动最显著的通路，且在女性中破坏程度更高。进一步的亚群聚类分析鉴定出承诺型OPCs（cOPCs），这是一类与疾病相关的少突胶质细胞亚群，其特征为突触基因高表达；轨迹分析还显示，cOPCs富集了与MDD相关的转录特征。高维加权基因共表达网络分析鉴定出GABRG3为cOPCs中MDD特异性的枢纽基因。GABRG3还参与了NRXN突触组装级联通路。通过使用Gabrg3条件性敲除小鼠，我们验证了患者中的发现，并证明在cOPCs中条件性删除Gabrg3可重现MDD样表型，突出表现为神经元-cOPC突触通讯受损、髓鞘形成异常以及抑郁样行为。总体而言，我们的研究界定了MDD的性别特异性细胞与分子病理生物学，搭建了临床发现与临床前研究背景之间的桥梁，并为针对根本性别差异的精准医学提供了可转化的框架。

性别偏倚是重性抑郁障碍（MDD）的一个显著特征，但其细胞和分子起源仍不清楚。我们将人类患者数据的计算分析与动物模型中的组织学和生化验证相结合，以揭示女性特异性的MDD通路。我们鉴定出涉及少突胶质细胞谱系细胞的女性特异性机制，尤其是少突胶质前体细胞（OPCs），其在互作组网络中作为具有单向偏好性的关键信号接收者。神经连接蛋白（NRXN）通路被确定为MDD中受扰动最显著的通路，且在女性中破坏更为明显。进一步的亚群聚类分析鉴定出定向OPCs（cOPCs）这一疾病相关的少突胶质细胞亚群，其特征为突触基因高表达；轨迹分析还显示，cOPCs富集了与MDD相关的转录特征。高维加权基因共表达网络分析鉴定出GABRG3为cOPCs中的MDD特异性枢纽基因。GABRG3还参与了NRXN突触组装级联通路。通过使用Gabrg3条件性敲除小鼠，我们验证了患者中的发现，并证明在cOPCs中条件性删除Gabrg3能够重现MDD样表型，突出表现为神经元-cOPC突触通讯受损、髓鞘形成异常以及抑郁样行为。

综上，我们的研究界定了MDD一种性别特异性的细胞与分子病理生物学机制，连接了临床发现与临床前研究背景，并为针对根本性别差异的精准医学提供了可转化的框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.14.732204v1?rss=1

🏷️ 重性抑郁障碍 少突胶质前体细胞 神经元-胶质突触传递 髓鞘形成 性别偏倚 GABRG3