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X 染色体失活（X-chromosome inactivation, XCI）在真兽类哺乳动物中平衡了 XX 雌性与 XY 雄性之间 X 连锁基因的剂量差异，并且经典上由长链非编码 RNA Xist 启动；Xist 包被其中一条 X 染色体，并招募由 Polycomb 介导的染色质沉默。因此，Xist 的表达一直被认为是雌性特异性的，并且是平衡雌性中两条 X 染色体与雄性中单条 X 染色体之间基因剂量的核心机制。然而，越来越多的证据表明，Xist 也可在雄性细胞中表达，且存在于健康和病理两种背景之中，这引发了关于 Xist 功能范围及其约束条件的根本性问题。在此，我们鉴定出白足鹿鼠（Peromyscus leucopus）雄性体细胞中稳定而显著的 Xist 表达；该物种是一种具有常规 XY 核型的有胎盘哺乳动物。不同于雌性中观察到的覆盖整条染色体的 Xist RNA 包被，雄性中的 Xist RNA 以离散的核内斑点形式定位，并通过 RNA-seq、RT-qPCR 以及 RNA 荧光原位杂交在多种组织中被检测到。 结合转录组学与染色质图谱分析，利用 CUT&Tag 和单核 Paired-Tag 技术，我们发现雄性中的 Xist 表达并非仅仅是偶然现象，而是具有可测量的调控后果。在雌性中，Xist 表达与抑制性组蛋白标记 H3K27me3 在整条染色体范围内的富集以及 X 连锁基因的转录沉默相关。在雄性中，尽管 Xist 转录同样与 H3K27me3 相关，但这种相互作用并不会诱导全局性的 X 染色体失活。相反，Xist 会选择性抑制一部分对剂量敏感的神经和线粒体相关 X 连锁基因，而大多数 X 连锁基因则基本保持活性。值得注意的是，在 P. leucopus 中，即使存在持续的 Xist 活性，雄性和雌性均未实现完全的 X 染色体与常染色体之间的剂量补偿。这些发现确立了 P. leucopus 作为一种哺乳动物系统，在该系统中，雄性 Xist 在经典的雌性特异性 XCI 通路之外发挥作用，揭示了一种基因选择性的 X 染色体调控模型。我们的结果挑战了当前主流 XCI 模型的普适性，并提示部分性、依赖情境的 Xist 活性可能是哺乳动物中一种可行且在进化上稳定的剂量补偿策略。
X染色体失活（XCI）在真兽类哺乳动物中平衡了XX雌性与XY雄性之间X连锁基因的剂量，其经典起始机制是长链非编码RNA Xist：Xist包被其中一条X染色体，并招募由Polycomb介导的染色质沉默。因此，Xist的表达一直被认为是雌性特异性的，并且是平衡雌性两条X染色体与雄性单条X染色体之间基因剂量的核心机制。
然而，越来越多的证据表明，Xist也可在雄性细胞中表达，并且这种表达既见于健康状态，也见于病理状态，这提出了关于Xist功能范围及其限制的根本性问题。在本研究中，我们在雄性白足鹿鼠（Peromyscus leucopus）的体细胞中鉴定到稳健的Xist表达；该物种是一种具有常规XY核型的有胎盘哺乳动物。不同于雌性中观察到的覆盖整条染色体的Xist RNA包被现象，雄性中的Xist RNA以离散的核内斑点形式定位，并通过RNA-seq、RT-qPCR和RNA荧光原位杂交在多种组织中被检测到。
利用CUT&Tag和单核Paired-Tag进行整合转录组与染色质谱分析表明，雄性中的Xist表达并非仅是偶发现象，而是具有可测量的调控后果。在雌性中，Xist表达与抑制性组蛋白标记H3K27me3在整条染色体范围内的富集以及X连锁基因的转录沉默相关。在雄性中，尽管Xist转录同样与H3K27me3相关，但这种相互作用并不会诱导全局性的X染色体失活。相反，Xist选择性抑制了一部分对剂量敏感的神经和线粒体相关X连锁基因，而大多数X连锁基因基本保持活性。
值得注意的是，在P. leucopus中，即使存在持续的Xist活性，雄性和雌性均未实现完全的X染色体对常染色体的剂量补偿。这些发现确立了P. leucopus作为一种哺乳动物模型系统，在该系统中，雄性Xist在经典的雌性特异性XCI通路之外发挥作用，从而揭示了一种基因选择性的X染色体调控模型。我们的结果挑战了当前主流XCI模型的普适性，并提示在哺乳动物中，部分性、情境依赖性的Xist活性可能代表了一种可行且在进化上稳定的剂量补偿策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731719v1?rss=1
🏷️ Xist X染色体失活 剂量补偿 染色质抑制 H3K27me3 白足鼠