基于条件扩散模型的抗原特异性T细胞受体序列生成设计

基于T细胞受体（TCR）的免疫治疗在癌症和感染性疾病治疗中具有巨大潜力，其中高度抗原特异性的TCR识别对于针对肿瘤和病原体的适应性免疫至关重要。利用人工智能对TCR的互补决定区3（CDR3）环进行工程化改造或从头生成，为反应性TCR的设计提供了一种强有力的替代方案，从而避免繁重的实验筛选。然而，当前的计算机模拟方法受限于条件引导较弱、灵活性有限，以及缺乏严格的功能验证。 为了解决这些局限性，我们提出了TCRDiff，这是一种生成式扩散框架，用于在肽-主要组织相容性复合体（pMHC）靶标和生殖系编码可变基因的条件约束下设计抗原特异性TCR。通过利用来自海量T细胞受体库和TCR-pMHC识别数据的预训练知识，TCRDiff通过去噪扩散过程生成CDR3β序列，并在与天然结合TCR的一致性方面达到当前最先进水平。此外，整合界面几何特征后，所生成的TCR-pMHC复合物表现出更优越的结构合理性。 作为概念验证，我们将TCRDiff部署于一个系统化流程中，用于设计免疫治疗候选TCR。体外激活实验验证了由TCRDiff生成的TCR能够特异性识别MAGE-A3表位，并将脱靶交叉反应性降至最低。总体而言，TCRDiff确立了一种强大且经过验证的计算范式，可加速基于TCR的免疫治疗开发。

基于T细胞受体（T cell receptor，TCR）的免疫治疗在癌症和传染病治疗中具有巨大潜力，其中高度抗原特异性的TCR识别对于机体针对肿瘤和病原体的适应性免疫至关重要。利用人工智能对TCR的互补决定区3（complementarity-determining region 3，CDR3）环进行工程化改造或从头生成，为设计反应性TCR提供了一种有力替代方案，可避免繁琐的实验筛选。然而，当前的计算机模拟方法受到条件引导能力弱、灵活性有限以及缺乏严格功能验证等因素的制约。为克服这些局限，我们提出了TCRDiff，这是一种生成式扩散框架，用于在肽-MHC（peptide-MHC，pMHC）靶标和种系编码可变基因条件下设计抗原特异性TCR。通过利用来自大规模T细胞受体库和TCR-pMHC识别数据的预训练知识，TCRDiff借助去噪扩散过程生成CDR3β序列，其对天然结合型TCR的保真度达到当前最先进水平。此外，整合界面几何特征后，所生成的TCR-pMHC复合物具有更优越的结构合理性。作为概念验证，我们将TCRDiff应用于一套系统性流程，以设计用于免疫治疗的候选TCR。体外激活实验验证表明，TCRDiff生成的TCR能够特异性识别MAGE-A3表位，并最大限度降低脱靶交叉反应性。综上，TCRDiff建立了一种强大且经验证的计算范式，可加速基于TCR的免疫治疗的发展。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.730756v1?rss=1

🏷️ T细胞受体设计 条件扩散模型 抗原特异性 免疫治疗 CDR3β序列生成 TCR-pMHC识别