- 22 次围观
小干扰RNA（siRNA）是一种在临床上已得到验证的治疗模式，然而，高效化学修饰siRNA的设计仍然是一个成本高昂且需要反复迭代的过程，并受到公开数据稀缺的限制。因此，对siRNA效力进行计算预测对于实现理性设计和加速临床前开发至关重要。然而，尽管化学修饰在治疗性能中发挥着关键作用，当前最先进的机器学习方法要么并非为建模治疗性siRNA的化学多样性而设计，要么表现出较差的泛化性能。 在此，我们提出了FENNEC（用于siRNA效率表征的微调神经网络集成，Fine-Tuned Ensemble of Neural Networks for siRNA Efficiency Characterization），这是一个用于预测跨化学多样化设计空间siRNA活性的机器学习框架。为支持这一工作，我们利用基于OCR的表格提取和严格筛选，从42项专利中整理出迄今为止规模最大的专利来源化学修饰siRNA数据集。FENNEC将时间卷积网络与热力学描述符、实验协变量以及RNA基础模型的嵌入相结合，以同时捕捉局部化学决定因素和更广泛的靶标上下文信息。重要的是，我们表明，源自语言模型的嵌入能够为靶转录本提供有意义的高阶表征，尤其是在数据稀缺的情形下。 FENNEC在基因水平和骨架水平两种验证设置下均取得了稳健的预测性能；此外，基于一个新的AHSA1靶向数据集所进行的额外实验验证，进一步支持了其在化学修饰siRNA中的泛化能力。在基准测试中，FENNEC优于经典机器学习模型和最先进的深度学习模型，展现出对未见化学类型的泛化能力。模型解释还恢复了已知的设计原则，包括乙二醇核酸、2'-氟修饰以及硫代磷酸酯骨架的位点特异性效应。此外，计算机模拟扰动分析表明，FENNEC不仅可以作为预测模型，还可以作为化学修饰siRNA设计与优化的“预言机”。 总体而言，我们的工作通过在大规模且多样化的化学修饰siRNA测量数据支持下，实现了面向siRNA设计的化学感知深度学习，从而填补了该领域中的一个关键空白。
小干扰RNA（siRNA）是一种已被临床验证的治疗手段，但设计高效的化学修饰siRNA仍然是一个成本高昂且需要反复迭代的过程，且受限于稀缺的公开数据。因此，对siRNA效力进行计算预测对于理性设计和加速临床前开发至关重要。然而，尽管化学修饰在治疗效果中具有关键作用，当前最先进的机器学习方法要么并非专为建模治疗性siRNA的化学多样性而设计，要么泛化性能较差。在此，我们提出FENNEC（Fine-Tuned Ensemble of Neural Networks for siRNA Efficiency Characterization），一种用于预测化学多样化设计空间中siRNA活性的机器学习框架。为支持这一工作，我们利用基于OCR的表格提取和严格筛选，从42项专利中整理出迄今为止规模最大的来源于专利的化学修饰siRNA数据集。FENNEC结合了时序卷积网络、热力学描述符、实验协变量以及来自RNA基础模型的嵌入表示，以同时捕捉局部化学决定因素和更广泛的靶标上下文信息。值得注意的是，我们表明，基于语言模型的嵌入能够为靶标转录本提供有意义的高阶表征，尤其是在数据稀缺情形下。FENNEC在基因层面和骨架层面的验证设置中均实现了稳健的预测性能，且在一个新的AHSA1靶向数据集上的额外实验验证进一步支持了其对化学修饰siRNA的泛化能力。在基准测试中，FENNEC优于经典机器学习模型和最先进的深度学习模型，展示了其对未见化学结构的泛化能力。模型解释恢复了已建立的设计原则，包括糖基核酸、2'-氟修饰以及硫代磷酸酯骨架的位点特异性效应。此外，计算机内扰动分析表明，FENNEC不仅可以作为预测模型，还可作为化学修饰siRNA设计与优化的判别器。总体而言，我们的工作通过支持基于化学感知的siRNA设计，并依托一个大规模且多样化的化学修饰siRNA测量集合，弥补了该领域的一项关键空白。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.13.732049v1?rss=1
🏷️ siRNA设计 化学修饰 深度学习 神经网络集成 RNA表征学习 药物筛选