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表型药物发现通过在具有生理相关性的细胞系统中识别疾病表型的调节剂，已产生了许多同类首创的小分子药物。然而，高内涵表型测定缺乏基于靶点筛选所具备的超高通量可扩展性。近年来虚拟筛选的进展为解决这一瓶颈提供了机会，但现有方法通常仅限于诸如细胞活力等简单表型，受限于规模较小的药物重定位文库，或缺乏深入的生物学验证。在此，我们提出了 PhenoCompass，这是一种多模态共嵌入模型，可对化合物结构与高内涵表型成像进行对齐，从而实现针对十亿级化合物文库的虚拟表型筛选。在基于 Joint Undertaking in Morphology 数据集（其中包含超过 100,000 个 Cell Painting 化合物表型谱）完成训练后，利用历史生化高通量筛选数据进行的回顾性验证表明，PhenoCompass 能够根据化合物与其生化靶标的结合程度对其进行排序。 借助 PhenoCompass，我们对 38 亿个 Enamine REAL 化合物开展了针对 PI3K/mTOR 通路抑制剂的前瞻性筛选。PI3K/mTOR 通路是一条关键的信号级联通路，其异常激活是肿瘤发生的常见驱动因素。此次筛选鉴定出 11 个新型化合物，这些化合物表现出与该通路一致的 Cell Painting 读出以及多样化的骨架结构，相较于训练集实现了 54 倍富集。采用 FOXO3A 报告基因测定和直接激酶抑制实验进行的正交验证进一步证实了 7 个结构新颖、作用机制各异的抑制剂。这些结果凸显了多样化分子靶标谱向共享形态学通路特征的汇聚，并确立了 PhenoCompass 作为高内涵表型虚拟筛选稳健框架的地位。
表型药物发现通过在具有生理相关性的细胞系统中发现疾病表型的调节剂，已产出许多同类首创的小分子药物。然而，高内涵表型检测缺乏靶点导向筛选所具备的超高通量可扩展性。近年来虚拟筛选的进展为解决这一瓶颈提供了机会，但其应用一直局限于诸如细胞活力等简单表型，受限于小规模药物重定位文库，或缺乏深入的生物学验证。
在此，我们提出PhenoCompass，这是一种多模态共嵌入模型，可对化合物结构与高内涵表型成像进行对齐，从而实现针对十亿级化合物文库的虚拟表型筛选。在基于Joint Undertaking in Morphology数据集（包含超过100,000个Cell Painting化合物表型谱）完成训练后，利用历史生化高通量筛选数据进行的回顾性验证表明，PhenoCompass能够根据化合物与其生化靶标的结合活性对其进行排序。
借助PhenoCompass，我们对38亿个Enamine REAL化合物进行了前瞻性筛选，以寻找PI3K/mTOR通路抑制剂。PI3K/mTOR通路是一条关键的信号级联，其异常激活是肿瘤发生的常见驱动因素。此次筛选鉴定出11种新型化合物，它们表现出与该通路一致的Cell Painting读出结果，并具有多样化的骨架结构，相较于训练集实现了54倍富集。采用FOXO3A报告基因检测和直接激酶抑制实验进行的正交验证进一步确认了7种结构新颖且作用机制各异的抑制剂。
这些结果凸显了多样化分子靶标谱向共享形态学通路特征的汇聚，并确立了PhenoCompass作为高内涵表型虚拟筛选稳健框架的地位。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731476v1?rss=1
🏷️ 虚拟表型筛选 PI3K/mTOR通路 Cell Painting 多模态共嵌入 高内涵表型 小分子抑制剂