紧密结结的酶抑制蛋白质-蛋白质聚集

神经退行性疾病与细胞蛋白质稳态失衡所导致的异常蛋白质聚集密切相关，然而，调控可溶状态、液-液相分离（LLPS）以及聚集之间转变的物理决定因素仍未被完全理解。在此，我们以泛素-蛋白酶体系统中一种在神经元中高度富集的去泛素化酶——泛素C端水解酶L1（UCH L1）及其与帕金森病相关的I93M突变体为研究对象，探讨蛋白质主链拓扑结构如何影响相行为。UCH L1具有一种罕见且在进化上保守的打结主链拓扑结构。通过对单链和多链体系进行多尺度分子动力学（MD）模拟，我们表明，结结构的完整性可作为一种构象约束，限制蛋白质进入扩展状态，并抑制其液-液相分离倾向。I93M中天然打结构象集合的去稳定化重塑了构象集合，增强了分子间接触，强化了疏水相互作用，并降低了溶剂化惩罚，从而稳定了蛋白质富集相。在凝聚体内部，这些变化导致持续性的链间接触、增加的拓扑缠结以及更慢的弛豫动力学，提示体系向黏弹性组装体转变；而完整的拓扑结构则维持动态的类液体行为。我们的结果确定了拓扑完整性是蛋白质相行为的关键物理决定因素，并建立了拓扑稳定性与凝聚体材料性质之间的机制性联系，这对于理解聚集相关的神经退行性病变具有重要意义。

神经退行性疾病与细胞蛋白质稳态失效所引发的异常蛋白质聚集密切相关，然而，支配可溶状态、液-液相分离（LLPS）与聚集之间转变的物理决定因素仍未被完全理解。在此，我们利用泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）及其与帕金森病相关的I93M突变体，研究蛋白质主链拓扑如何影响相行为。UCH-L1是泛素-蛋白酶体系统中的一种在神经元中高度富集的去泛素化酶，其具有一种罕见且在进化上保守的打结主链拓扑。通过对单链体系和多链体系开展多尺度分子动力学（MD）模拟，我们表明，结结构的完整性作为一种构象约束，限制了蛋白质进入扩展态的能力，并抑制其发生LLPS的倾向。I93M突变体中天然打结构象集合的去稳定化重塑了构象集合，增强了分子间接触，强化了疏水相互作用，并降低了溶剂化代价，从而稳定了富蛋白相。

在凝聚体内部，这些变化导致持久的链间接触、更高的拓扑缠结程度以及更慢的弛豫动力学，表明体系向黏弹性组装体转变；相比之下，完整的拓扑结构则维持了动态的、液体样行为。我们的结果表明，拓扑完整性是决定蛋白质相行为的关键物理因素，并建立了拓扑稳定性与凝聚体材料性质之间的机制性联系，这对于理解与聚集相关的神经退行性变具有重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731949v1?rss=1

🏷️ 液-液相分离 蛋白质聚集 UCHL1 分子动力学模拟 蛋白质拓扑 帕金森病