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新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）是免疫功能低下患者真菌性脑膜炎的首要病因。肺泡巨噬细胞是抵御隐球菌感染的第一道防线。我们先前的研究表明，删除作为 P4-ATPase（脂质翻转酶）复合物调节亚基的 Cdc50，会导致吞噬作用增强、巨噬细胞杀伤增加，并在动物模型中表现为无毒力。然而，真菌翻转酶功能障碍如何调控隐球菌—巨噬细胞相互作用仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出 Cdc50 是新型隐球菌中膜脂稳态、细胞外囊泡（EV）生物发生以及巨噬细胞应答的核心决定因子。我们的全细胞脂质组学分析显示，Cdc50 的缺失破坏了膜脂稳态，导致 `cdc50Δ` 突变体中磷脂富集，同时脂肪酸生成减少，并伴随膜结构超微结构的显著缺陷。Cdc50 的缺失还诱导了高囊泡化表型，`cdc50Δ` 产生的细胞外囊泡（EV）显著多于野生型 H99 细胞。对 `cdc50Δ` EV 的脂质组学分析显示，其中磷脂（包括磷脂酰丝氨酸（PS））富集，提示在囊泡生物发生过程中存在主动脂质分选。功能分析表明，野生型 H99 来源的 EV 抑制吞噬作用，而 `cdc50Δ` 来源的 EV 则增强吞噬作用，表明二者对巨噬细胞具有不同的预激活效应。尽管 `cdc50Δ` 细胞和 EV 中 PS 外翻增加，巨噬细胞的识别与摄取并不依赖于 PS 介导的凋亡细胞清除通路，包括 PS 受体 MertK。在被巨噬细胞摄取后，`cdc50Δ` 由于吞噬体快速酸化而在内在上更易受到巨噬细胞杀伤。综上，我们证明了 Cdc50 依赖性的脂质稳态调控 EV 的产生、脂质组成和膜结构，并决定新型隐球菌的细胞内命运。
新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）是免疫功能低下患者中真菌性脑膜炎的首要病因。肺泡巨噬细胞是抵御隐球菌感染的第一道防线。我们先前的研究表明，删除 P4-ATPase（脂质翻转酶）复合物的调节亚基 Cdc50，会导致吞噬作用增强、巨噬细胞杀伤增加，并在动物模型中表现为无毒力。然而，真菌脂质翻转酶功能障碍如何调控隐球菌与巨噬细胞之间的相互作用仍不清楚。
在本研究中，我们鉴定出 Cdc50 是决定新生隐球菌膜脂质稳态、细胞外囊泡（EV）生物发生以及巨噬细胞应答的核心因子。我们的全细胞脂质组学分析显示，Cdc50 的缺失破坏了膜脂质稳态，导致 `cdc50Δ` 突变体中磷脂富集，并使脂肪酸生成减少，同时伴随膜结构超微结构的明显缺陷。Cdc50 的缺失还诱导了高囊泡化表型，`cdc50Δ` 产生的细胞外囊泡（EV）显著多于野生型 H99 细胞。对 `cdc50Δ` EV 的脂质组学分析显示，其中磷脂（包括磷脂酰丝氨酸（PS））富集，表明在囊泡生物发生过程中存在主动脂质分选。
功能分析表明，野生型 H99 来源的 EV 抑制吞噬作用，而 `cdc50Δ` 来源的 EV 增强吞噬作用，提示二者对巨噬细胞的预激活效应不同。尽管 `cdc50Δ` 细胞和 EV 中 PS 外翻增加，但巨噬细胞的识别与摄取并不依赖于 PS 介导的凋亡细胞清除通路，包括 PS 受体 MertK。在被巨噬细胞摄取后，`cdc50Δ` 由于吞噬体快速酸化而在内在上更易受到巨噬细胞杀伤。
综上，我们证明了依赖 Cdc50 的脂质稳态调控 EV 的产生、脂质组成和膜结构，并决定新生隐球菌的胞内命运。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731820v1?rss=1
🏷️ 隐球菌 脂质翻转酶 膜不对称性 细胞外囊泡 巨噬细胞 宿主-病原互作