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预测蛋白质—蛋白质相互作用的结合亲和力仍然是计算生物学中的核心挑战。诸如 AlphaFold3（AF3）和 Boltz-2 等结构预测模型能够生成高质量的对接构象，其置信度评分也可反映结构质量；然而，这些评分本身无法在已确认结合的分子之间对结合亲和力进行排序。本文提出 ProtAff，这是一种仅基于序列的亲和力预测模型，构建于 ESM-2（650M 参数）之上，并结合低秩适配（LoRA）微调和交叉注意力模块。ProtAff 使用边际排序损失进行训练，训练数据包含来自 20 个异质数据源的 362,567 条亲和力测量记录；同时，我们移除了所有目标序列与测试目标 EGFR 的相似性超过 50% 的训练样本。在 AdaptyvBio EGFR 基准测试（N = 55）上，ProtAff 达到 Spearman 相关系数 {rho} = 0.413，优于最佳 AF3 指标（{rho} = 0.054）、最佳 Boltz-2 指标（{rho} = -0.046），以及基于机器学习的预测器 MINT（{rho} = 0.242）和 CrossAffinity（{rho} = 0.216）。应用于 AdaptyvBio Nipah 病毒结合物设计竞赛时，结合 ProtAff 进行亲和力排序的流程产出了一个 KD = 0.132 nM 的设计（5 个设计中有 2 个被确认具有结合能力），相较于竞赛获胜方案提升了 2.8 倍。在一个包含 91 个 VHH-抗原晶体结构的跨靶标判别基准上，ProtAff 在区分同源配对与非同源配对方面劣于结构方法，这表明基于序列的亲和力模型对于同一靶标内部的排序是有效的，但不适用于跨靶标特异性的判别。
预测蛋白质—蛋白质相互作用的结合亲和力仍然是计算生物学中的核心挑战。AlphaFold3（AF3）和 Boltz-2 等结构预测模型能够生成高质量的对接构象，其置信度评分也可反映结构质量，但这些评分本身无法在已确认结合的分子之间对结合亲和力进行排序。本文提出 ProtAff，这是一种仅基于序列的亲和力预测模型，建立于 ESM-2（650M 参数）之上，并结合低秩适配（LoRA）微调与交叉注意力模块。ProtAff 使用间隔排序损失进行训练，基于来自 20 个异质数据源的 362,567 条亲和力测量数据；同时，我们移除了所有目标序列与测试目标 EGFR 的相似性超过 50% 的训练样本。在 AdaptyvBio EGFR 基准测试（N = 55）上，ProtAff 取得了 Spearman 相关系数 {rho} = 0.413，优于最佳 AF3 指标（{rho} = 0.054）、最佳 Boltz-2 指标（{rho} = -0.046）以及基于机器学习的预测器 MINT（{rho} = 0.242）和 CrossAffinity（{rho} = 0.216）。在 AdaptyvBio Nipah 病毒结合体设计竞赛中，纳入 ProtAff 进行亲和力排序的流程产生了一个 KD = 0.132 nM 的设计（5 个设计中有 2 个被确认结合），较竞赛获胜方案提升了 2.8 倍。在一个由 91 个 VHH—抗原晶体结构组成的跨靶标判别基准上，ProtAff 在区分同源配对与非同源配对方面表现不及结构方法，这表明基于序列的亲和力模型在靶标内排序方面是有效的，但不适用于跨靶标特异性判别。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.13.732058v1?rss=1
🏷️ 蛋白质相互作用 结合亲和力预测 ESM-2 LoRA微调 序列模型 蛋白质设计