饱和基因组编辑揭示了RAD51D和XRCC2变异的功能影响

RAD51D 和 XRCC2 中的种系致病变异会增加癌症风险并导致同源重组缺陷；这两个基因编码形成于 BCDX2 复合体内异源二聚体的 RAD51 旁系同源蛋白。然而，ClinVar 中大多数 RAD51D 和 XRCC2 变异被归类为意义未明变异（VUS），从而限制了其临床应用价值。 在本研究中，我们应用饱和基因组编辑（SGE）测定了 5,412 个 RAD51D 变异和 3,743 个 XRCC2 变异对细胞适应性的影响，并进一步评估了这两个基因中分别为 2,876 个和 2,069 个变异对 RNA 表达的影响。适应性评分几乎能够以完美精度区分致病变异与良性变异（RAD51D 的 AUC=0.994；XRCC2 的 AUC=1.000）。对 RNA 表达数据的整合分析显示，RAD51D 而非 XRCC2 对剪接改变型变异表现出异常高度的敏感性：在 RAD51D 中，24% 的功能缺失型错义变异是通过 RNA 介导机制发挥作用，而在 XRCC2 中这一比例仅为 5%。这些 SGE 数据集为这两个基因中的变异分类提供了有力的、具备剪接分辨率的功能性证据。

RAD51D 和 XRCC2 中的生殖系致病性变异编码形成 BCDX2 复合体内异源二聚体的 RAD51 旁系同源蛋白，这些变异会增加癌症风险并导致同源重组缺陷。然而，ClinVar 中大多数 RAD51D 和 XRCC2 变异被归类为临床意义未明变异（VUS），从而限制了其临床应用价值。在本研究中，我们应用饱和基因组编辑（SGE）测定了 5,412 个 RAD51D 变异和 3,743 个 XRCC2 变异对细胞适应性的影响，并进一步评估了这两个基因中分别 2,876 个和 2,069 个变异对 RNA 表达的影响。适应性评分几乎能够以完美精度区分致病性变异与良性变异（RAD51D 的 AUC=0.994；XRCC2 的 AUC=1.000）。RNA 表达数据的整合分析显示，RAD51D 而非 XRCC2 对改变剪接的变异表现出异常高的敏感性；在 RAD51D 中，24% 的功能缺失型错义变异是通过 RNA 介导机制发挥作用，而在 XRCC2 中这一比例仅为 5%。这些 SGE 数据集提供了强有力的、具有剪接分辨率的功能性证据，可支持这两个基因中变异的分类。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731983v1?rss=1

🏷️ 饱和基因组编辑 RAD51D XRCC2 变异功能评估 同源重组缺陷 剪接异常