内在无序的N端区域抑制蛋白质的共翻译降解

蛋白质的内在无序区域（intrinsically disordered regions, IDRs）通常被认为天然对蛋白水解敏感，并被视为构成高效降解决定子（degron）的关键组成部分之一。在此，我们报告IDR也能够抑制蛋白质降解。我们近期的研究表明，酵母核糖体蛋白尽管在翻译后是稳定的，却会受到共翻译蛋白质降解（cotranslational protein degradation, CTPD）的影响。在定位负责核糖体蛋白Rpl8A发生CTPD的降解决定子时，我们发现其N端IDR可抑制CTPD，而邻近的有序结构域则充当降解决定子。我们进一步评估了另外9种酵母蛋白的N端IDR，发现它们均可抑制CTPD。这些结果提示，抑制CTPD很可能是N端IDR的一种普遍功能。此外，我们还表明，人核糖体蛋白hRpl7A的N端IDR在人体细胞中同样作为对抗CTPD的稳定子发挥作用。当将hRpl7A的N端IDR移植至囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）的N端时，可使CFTR的CTPD降低80%以上。因此，N端IDR的稳定子功能从酵母到人类是保守的。利用质谱分析，我们证明HSP70伴侣蛋白Ssa和Ssb可结合Rpl8A的N端IDR。这些数据提示，N端IDR可能通过将HSP70伴侣蛋白招募至新生肽链来抑制CTPD，从而促进共翻译折叠。我们的研究揭示了IDR在抑制CTPD中的一种新作用。

蛋白质的内在无序区域（intrinsically disordered regions, IDRs）通常被认为天然对蛋白水解敏感，并被视为构成高效降解子（degron）的关键组分之一。在此，我们报告IDR也能够抑制蛋白质降解。我们近期的研究表明，酵母核糖体蛋白虽然在翻译后是稳定的，但会经历共翻译蛋白质降解（cotranslational protein degradation, CTPD）。在鉴定负责核糖体蛋白Rpl8A发生CTPD的降解子时，我们发现其N端IDR能够抑制CTPD，而相邻的结构化结构域则充当降解子。我们进一步评估了另外9种酵母蛋白的N端IDR，发现它们均可抑制CTPD。这些结果提示，抑制CTPD很可能是N端IDR的一种普遍功能。此外，我们还表明，人核糖体蛋白hRpl7A的N端IDR在人细胞中也可作为对抗CTPD的稳定化元件发挥作用。当将hRpl7A的N端IDR移植到囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）的N端时，可使CFTR的CTPD降低80%以上。因此，N端IDR的稳定化功能从酵母到人类是保守的。利用质谱分析，我们证明HSP70伴侣蛋白Ssa和Ssb可结合Rpl8A的N端IDR。这些数据提示，N端IDR可能通过将HSP70伴侣蛋白募集到新生肽链上来抑制CTPD，从而促进共翻译折叠。我们的研究揭示了IDR在抑制CTPD中的一种新作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.13.732044v1?rss=1

🏷️ 内在无序区域 共翻译降解 蛋白质稳态 核糖体蛋白 HSP70伴侣蛋白