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DNA N6-甲基腺嘌呤（6mA）已成为广泛真核生物中的一种重要表观遗传修饰，其分布范围从单细胞原生生物到后生动物。然而，在具有高度AT富集基因组的单细胞真核寄生虫中，例如引起疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），其作用仍不明确。通过在恶性疟原虫红细胞内发育（IED）的四个阶段中结合质谱分析、South-western印迹和单分子实时测序（Single Molecule Real-Time sequencing，Pacific Biosciences），我们证实基因组中0.02–0.04%的腺嘌呤被修饰为6mA，其中超过60%的位点在IED周期中稳定维持。 值得注意的是，6mA在转录起始位点富集，并且在其5'和3'非翻译区内带有6mA标记的基因表现出显著升高的稳态转录本水平。与此一致，6mA位点与激活性组蛋白翻译后修饰呈现出强烈的正相关，而与抑制性组蛋白标记无显著关联。此外，与Oxytricha和Tetrahymena等单细胞纤毛虫不同——这些生物与疟原虫具有共同祖先——6mA标记的基因组区域并不会排斥核小体。 最后，我们在恶性疟原虫中鉴定出一个属于METTL4家族的候选6mA甲基转移酶PfN6AMT，其由PF3D7_1303100基因编码，并证明重组PfN6AMT在体外表现出强健的甲基转移酶活性，而其活性位点残基的突变会消除催化活性。总体而言，我们的研究结果表明，6mA是恶性疟原虫表观基因组中一种低丰度但可重复检测的特征，并且与转录活性染色质相关；同时，这也提示，即使在亲缘关系密切的真核生物谱系之间，调控DNA腺嘌呤甲基化的分子机制也可能已经发生了显著的进化分化。
DNA N6-甲基腺嘌呤（6mA）已成为广泛真核生物中一种重要的表观遗传修饰，其分布范围从单细胞原生生物到后生动物。然而，在具有高度富含 AT 的基因组的单细胞真核寄生虫中，例如引发疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），其作用仍不明确。通过在恶性疟原虫红细胞内发育（IED）的四个阶段联合采用质谱分析、South-western 印迹以及单分子实时测序（Single Molecule Real-Time sequencing，Pacific Biosciences），我们证实基因组中有 0.02–0.04% 的腺嘌呤被修饰为 6mA，其中超过 60% 的位点在 IED 周期中被稳定维持。值得注意的是，6mA 在转录起始位点富集，而在其 5' 和 3' 非翻译区内携带 6mA 标记的基因表现出显著升高的稳态转录本水平。与此一致，6mA 位点与激活性组蛋白翻译后修饰呈现强正相关，而与抑制性组蛋白标记之间则不存在显著关联。此外，与单细胞纤毛虫如 Oxytricha 和 Tetrahymena——这些生物与疟原虫具有共同祖先——不同，带有 6mA 标记的基因组区域并不会排斥核小体。最后，我们在恶性疟原虫中鉴定出一个属于 METTL4 家族的推定 6mA 甲基转移酶 PfN6AMT，其由 PF3D7_1303100 基因编码，并证明重组 PfN6AMT 在体外具有强效甲基转移酶活性，而其活性位点残基的突变会消除其催化活性。总体而言，我们的研究结果表明，6mA 是恶性疟原虫表观基因组中一种低丰度但可重复检测的特征，并且与转录活性染色质相关；同时，这也说明，即使在亲缘关系密切的真核生物谱系之间，调控 DNA 腺嘌呤甲基化的分子机制也可能已经发生了显著的进化分化。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.732001v1?rss=1
🏷️ DNA 6mA甲基化 恶性疟原虫 表观遗传 转录活性染色质 PfN6AMT甲基转移酶