F227C介导的HIV-1逆转录酶对伊司拉曲韦高敏感性的结构与机制基础

Islatravir（ISL；4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷（EFdA））是一种同类首创的核苷类逆转录酶（RT）转位抑制剂（NRTTI），近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与非核苷类RT抑制剂（NNRTI）doravirine（DOR）联合用于治疗HIV-1感染。值得注意的是，RT突变F227C可赋予对包括DOR在内的多种NNRTI的临床耐药性，但却出人意料地增加了对ISL的敏感性。为阐明这种高敏感性的机制基础，我们解析了F227C RT与ddGMP终止的引物/模板及ISL三磷酸复合物的1.8埃晶体结构。该结构揭示了可传播至邻近裂隙的构象重排，从而影响ATP介导的链终止抗病毒药物去阻断过程。互补性的生化实验表明，尽管F227C并不显著影响ISL的掺入，但它会改变RT转位，并损害ATP依赖性的对ISL终止引物的磷酸解切除，从而增强对ISL的敏感性。这些发现确立了NNRTI耐药性与ISL高敏感性之间直接的结构与机制联系，为基于耐药信息进行理性设计、利用这种独特伴随敏感性的联合治疗方案提供了结构基础。

Islatravir（ISL；4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷〔EFdA〕）是一种同类首创的核苷类逆转录酶（RT）易位抑制剂（NRTTI），近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与非核苷类RT抑制剂（NNRTI）doravirine（DOR）联用，用于治疗HIV-1感染。值得注意的是，RT突变F227C可赋予对包括DOR在内的多种NNRTI的临床耐药性，但却出人意料地提高了对ISL的敏感性。为阐明这种高敏感性的机制基础，我们解析了F227C RT与ddGMP终止的引物/模板及ISL-三磷酸复合物的1.8埃晶体结构。该结构揭示了可传播至相邻裂隙的构象重排，从而影响ATP介导的对链终止抗病毒药物阻断状态的解除。补充的生化实验表明，尽管F227C并不显著影响ISL的掺入，但它会改变RT的易位，并损害ATP依赖性的对ISL终止引物的磷酸解切除，从而增强对ISL的敏感性。这些发现确立了NNRTI耐药性与ISL高敏感性之间直接的结构与机制联系，并为理性设计、基于耐药性信息的联合治疗方案提供了结构基础，以利用这种独特的伴随敏感性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730881v1?rss=1

🏷️ HIV-1逆转录酶 伊司拉曲韦 耐药突变F227C 结构生物学 药物敏感性