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由克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起的查加斯病亟需新的治疗策略，以克服当前疗法的毒性及疗效有限等问题。为满足这一需求，我们在此报告一种整合性的、以靶点为中心的策略，该策略结合了寄生虫蛋白质组挖掘、结构建模与实验验证。功能富集和可成药性分析鉴定出磷酸烯醇式丙酮酸水合酶（phosphopyruvate hydratase, PPH）为一个有前景的候选靶点，这主要归因于其关键的代谢作用以及与人类同源蛋白相似性有限。值得注意的是，蛋白质组挖掘揭示了PPH在动基体类寄生虫中的存在及保守性，包括唐氏利什曼原虫（Leishmania donovani），这支持了对其在T. cruzi之外进一步评估的必要性。对于所筛选的PPH序列，基于AlphaFold获得的三维模型经过了广泛的分子动力学精修，生成了稳定的构象集合，适用于基于结构的研究。利用这一经验证的模型，对拉丁美洲天然产物数据库（Latin American Natural Products Database, LANaPDB）的虚拟筛选将aptosimon鉴定为排名靠前的候选化合物。分子动力学模拟进一步显示出配体依赖性的结合行为，提示其可能存在不同于经典底物构型的替代性结合模式。体外实验表明，其对细胞内T. cruzi无鞭毛体（IC50 = 3.52 ug/mL）和唐氏利什曼原虫前鞭毛体（IC50 = 13.06 ug/mL）均表现出一致的抗寄生虫活性，这支持了与aptosimon相关的木脂素化学型——hinokinin——在两种动基体类寄生虫模型中的生物学相关性。综合而言，这些结果支持将PPH视为一个在结构上可处理且在生物学上具有相关性的候选靶点，同时鉴定出一种与aptosimon相关、并以hinokinin作为实验代表的木脂素化学型，作为一种跨物种抗寄生虫骨架，值得开展进一步的生化靶点验证研究。
查加斯病由克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起，亟需开发能够克服现有治疗方案毒性大且疗效有限等问题的新型治疗策略。为满足这一需求，我们在此报告一种整合性、靶点中心的策略，该策略结合了寄生虫蛋白质组挖掘、结构建模和实验验证。功能富集分析和成药性分析鉴定出磷酸烯醇式丙酮酸水合酶（phosphopyruvate hydratase, PPH）作为一个有前景的候选靶点，其原因在于其在代谢中具有关键作用，且与人类同源蛋白的相似性有限。值得注意的是，蛋白质组挖掘揭示了PPH在动基体类寄生虫中的存在及保守性，包括杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani），这支持了对其在克氏锥虫之外的评估。对于所选PPH序列，基于AlphaFold构建的三维模型经过了广泛的分子动力学精修，获得了稳定的构象集合，适用于基于结构的研究。利用这一经验证的模型，对拉丁美洲天然产物数据库（Latin American Natural Products Database，LANaPDB）的虚拟筛选鉴定出aptosimon为排名靠前的候选化合物。分子动力学模拟进一步显示出配体依赖性的结合行为，提示其可能存在不同于经典底物构型的替代性结合模式。体外实验表明，其对细胞内克氏锥虫无鞭毛体（IC50 = 3.52 ug/mL）和杜氏利什曼原虫前鞭毛体（IC50 = 13.06 ug/mL）均表现出稳定的抗寄生虫活性，支持了aptosimon相关木脂素化学型——hinokinin——在两种动基体类寄生虫模型中的生物学相关性。综上，这些结果支持将PPH视为一个在结构上可操作且具有生物学相关性的候选靶点，同时鉴定出以hinokinin为实验代表的aptosimon相关木脂素化学型，作为一种跨物种抗寄生虫骨架，值得进一步开展生化靶点验证研究。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731156v1?rss=1
🏷️ 锥虫类寄生虫 药物靶点发现 蛋白质组挖掘 结构生物学 虚拟筛选 抗寄生虫活性