BacPROTACs在结核分枝杆菌中优于抑制剂

抗生素发现长期以来依赖于基于占据作用的抑制机制，这使大量潜在的细菌靶点仍处于“不可成药”状态。靶向蛋白降解为抑制作用提供了一种机制上截然不同的替代方案，然而其在抗菌药物发现中的应用迄今仍在很大程度上未被探索。在此，我们描述了首创的异双功能细菌蛋白水解靶向嵌合体（BacPROTACs）的开发，这类分子靶向结核分枝杆菌的一种必需蛋白——4'-磷酸泛酰巯基乙胺转移酶（PptT）。利用BacPROTACs的模块化结构，我们通过将PptT抑制剂改造并整合为降解剂，实现了对其的再利用，获得了一系列抗分枝杆菌活性显著增强的化合物。通过整合体外与细胞水平的方法，我们建立了一套用于评估细菌中蛋白降解的表征流程，可应用于未来的BacPROTAC研究项目。我们的研究确立了靶向蛋白降解作为抗菌药物发现的一种策略。

抗生素发现长期以来一直依赖于基于占有率驱动的抑制机制，这使得大量潜在的细菌靶点仍处于“不可成药”状态。靶向蛋白降解为抑制作用提供了一种机制上截然不同的替代方案，然而其在抗菌药物发现中的应用仍在很大程度上未被探索。在此，我们描述了首创的一类异双功能细菌蛋白水解靶向嵌合体（BacPROTACs）的开发，该类分子靶向结核分枝杆菌的一种必需蛋白——4'-磷酸泛酰巯基乙胺转移酶（PptT）。利用BacPROTACs的模块化结构，我们通过将PptT抑制剂改造并整合为降解剂，实现了对其的再利用，获得了一系列抗分枝杆菌活性显著增强的化合物。通过整合体外与细胞水平的方法，我们建立了一套用于评估细菌中蛋白降解的表征流程，该流程可适用于未来的BacPROTAC研究项目。我们的研究确立了靶向蛋白降解作为抗菌药物发现策略的可行性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731830v1?rss=1

🏷️ BacPROTACs 结核分枝杆菌 靶向蛋白降解 抗菌药物发现 PptT 双功能嵌合体