脂质的空间组织驱动GPCR构象平衡

尽管脂质纳米盘已被广泛用于膜蛋白的结构—功能研究，但人们对脂质在纳米盘内部如何进行空间组织，以及这种组织方式如何影响嵌入其中的蛋白质，仍知之甚少。人源 A2A 腺苷受体作为 A 类 G 蛋白偶联受体，其活性和构象平衡对可与受体直接相互作用的阴离子脂质高度敏感。我们利用这种脂质依赖性的敏感性，探测不同尺寸纳米盘中阴离子脂质的可及性。我们确定了使受体活性构象得到完全占据所需的阴离子脂质阈值浓度，并发现对于 POPS，这一阈值高于 POPG。计算模拟表明，POPS 和 POPG 均可形成脂质簇，从而降低可与受体相互作用的阴离子脂质的有效可用性。对于 POPS，这种效应更强，并且随纳米盘尺寸增大而增强，这与实验生物物理和生物化学测量结果相一致。模拟还进一步鉴定出膜支架蛋白中的带正电残基，这些残基可协调阴离子脂质头基。靶向蛋白质工程降低了受体激活所需阴离子脂质的阈值浓度，为在纳米盘中调控脂质可及性提供了支持性策略。由于膜支架蛋白源自载脂蛋白 AI，类似的脂质—蛋白质相互作用也可能影响生物体系（如 HDL 颗粒）中的脂质组织。

尽管脂质纳米盘已被广泛用于膜蛋白的结构—功能研究，但关于脂质在纳米盘内部如何进行空间组织，以及这种组织方式如何影响嵌入其中的蛋白质，目前仍知之甚少。人A2A腺苷受体作为A类G蛋白偶联受体，其活性和构象平衡对可与受体直接相互作用的阴离子脂质高度敏感。我们利用这种脂质依赖性的敏感性，探测不同尺寸纳米盘中阴离子脂质的可及性。我们鉴定出使受体活性构象得到完全占据所需的阴离子脂质阈值浓度，并发现对于POPS而言，该阈值高于POPG。计算模拟表明，POPS和POPG都会形成脂质簇，从而降低可与受体相互作用的阴离子脂质的有效可利用性。这种效应在POPS中更强，并且随着纳米盘尺寸增大而增强，与实验生物物理和生物化学测量结果相一致。进一步的模拟还鉴定出膜支架蛋白中的带正电残基，它们可与阴离子脂质头基发生协调作用。靶向蛋白质工程降低了受体激活所需阴离子脂质的阈值浓度，这为在纳米盘中调控脂质可及性的策略提供了支持。由于膜支架蛋白来源于载脂蛋白AI，类似的脂质—蛋白质相互作用也可能影响高密度脂蛋白（HDL）颗粒等生物体系中的脂质组织。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731710v1?rss=1

🏷️ GPCR 脂质纳米盘 构象平衡 阴离子脂质 膜蛋白 分子模拟